ポートフォリオ機能
この判例には、下記の判例・審決が関連していると思われます。
| 審判番号（事件番号） | データベース | 権利 |
|---|---|---|
| 平成21行ケ10033審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 平成22行ケ10373審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 平成19行ケ10098審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 平成20行ケ10483審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 平成22行ケ10402審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 関連ワード | 技術的思想 / 有用性 / 製造方法 / 頒布された刊行物 / 進歩性(29条2項) / 容易に発明 / 先願主義 / 技術常識 / 発明の詳細な説明 / 化学構造 / 外国語書面 / 翻訳文 / パリ条約 / 優先権 / 分割出願 / 共有 / 優先日 / 参酌 / 置換 / 容易に想到(容易想到性) / 実施 / 交換 / 拒絶査定不服審判 / 拒絶査定 / 請求の理由 / 拒絶理由通知 / 請求の範囲 / 拡張 / 変更 / 国際出願 / 国際公開 / |
|---|
| 元本PDF |
裁判所収録の全文PDFを見る
 |
|---|
| 事件 |
平成
22年
(行ケ)
10367号
審決取消請求事件
|
|---|---|
| 裁判所のデータが存在しません。 | |
| 裁判所 | 知的財産高等裁判所 |
| 判決言渡日 | 2011/12/26 |
| 権利種別 | 特許権 |
| 訴訟類型 | 行政訴訟 |
| 判例全文 | |
|---|---|
|
判例全文
平成２３年１２月２６日判決言渡 平成２２年（行ケ）第１０３６７号 審決取消請求事件 口頭弁論終結日 平成２３年９月７日 判 決 原 告 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ 訴訟代理人弁理士 遠 藤 朱 砂 同 中 島 拓 同 小 板 橋 浩 之 同 波 多 野 寛 海 同 吉 田 匠 同 倉 内 基 弘 被 告 特 許 庁 長 官 指 定 代 理 人 田 中 耕 一 郎 同 鈴 木 恵 理 子 同 唐 木 以 知 良 同 芦 葉 松 美 主 文 １ 原告の請求を棄却する。 ２ 訴訟費用は原告の負担とする。 ３ この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と 1 定める。 事 実 及 び 理 由 第１ 請求 特許庁が不服２００７−３１１３４号事件について平成２２年７月５日にした審 決を取り消す。 主文同旨 第２ 争いのない事実 １ 特許庁における手続の経緯 原告は，発明の名称を「副甲状腺ホルモンの類似体」とする発明について，平成 ８年７月３日に国際特許出願をした（国際出願番号 ＰＣＴ／ＵＳ９６／１１２９ ２，出願番号 特願平９−５０５８９７。パリ条約による優先権主張 平成７年７ 月１３日，平成７年９月６日，平成８年３月２９日 米国。以下「本願」といい， 同出願に係る外国語書面の翻訳文を「本件当初明細書」という。（甲４） ） 。 原告は，平成１９年８月１０日付けで拒絶査定を受け（甲１１），同年１１月１９ 日，拒絶査定不服審判（不服２００７−３１１３４号事件）を請求し（甲１２），同 年１２月１９日，明細書を変更する旨の手続補正書を提出した（以下「本件補正」 という。（甲１３） ） 。 特許庁は，平成２２年７月５日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との審決 （以下「本件審決」という。）をし，その謄本は同年７月２６日に原告に送達された （甲１７）。 ２ 特許請求の範囲 本件補正による補正後の明細書（以下「本件明細書」という。）の特許請求の範囲 の請求項１は次のとおりである（以下，上記請求項１に係る発明を「本件発明」と いい，同発明に係るペプチドを「本件ペプチド」という。（甲１３） ） 。 【請求項１】式：［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２のペプチド。 2 ３ 本件審決の理由 本件審決の理由は，別紙審決書写しのとおりであり，その要旨は，次のとおりで ある（甲１７）。 (1) 容易想到性について ア 本願優先日前に頒布された刊行物であるＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５ Ｍａｒ），Ｖｏｌ.２７０， Ｎｏ.１２，ｐ.６５８４−６５８８（甲７の１。以下「引用文献」という。）に記載 された発明（以下「引用発明」といい，同発明に係るペプチドを「引用発明ペプチ ド」という。）の内容，本件発明と引用発明との一致点及び相違点は，次のとおりで ある。 (ｱ) 引用発明の内容 ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２の５位をＩｌｅに，１９位をＧｌｕに，２１位を Ｖａｌに置換したペプチド (ｲ) 一致点 構成アミノ酸の数個を置換した，ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２のペプチド (ｳ) 相違点 本件発明では，２２及び２５位をＧｌｕに，２３，２８及び３１位をＬｅｕに， ２９位をＡｉｂに，２６及び３０位をＬｙｓに置換したものであるのに対し，引用 発明では，５位をＩｌｅに，１９位をＧｌｕに，２１位をＶａｌに置換したもので ある点 イ ヒト副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ｈＰＴＨｒＰ。以下「ＰＴＨｒＰ」 ということがある。）の改変体を製造しようとすること，その際，ヒト副甲状腺ホル モン（ｈＰＴＨ。以下「ＰＴＨ」ということがある。）とＰＴＨｒＰとでアミノ酸残 基の異なる部位に着目することは，引用文献に接した当業者であれば，容易に想到 し得たことであり，ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２の改変体において，ＰＴＨとＰ ＴＨｒＰとで共通するアミノ酸が占める部位以外の部位である，２２，２３，２５， 3 ２６，２８，２９，３０及び３１位のアミノ酸を置換しようとすることは，当業者 が容易になし得た。 本件明細書には，本件ペプチドのＰＴＨレセプターへの結合及びアデニル酸シク ラーゼ活性の刺激に対する効果が記載されておらず，本件発明が格別の効果を奏す るとはいえない。 したがって，本件発明は，引用発明に基づいて，当業者が容易に発明することが できたものである。 (2) 平成１４年法律第２４号による改正前の特許法36条4項違反について 本件明細書の発明の詳細な説明には，本件ペプチドが奏する効果についての具体 的な記載はなく，所定の効果を示すことについて，具体的な技術的説明も記載され ておらず，本件発明について当業者が実施することができるように明確かつ十分に 記載されていないから，平成１４年法律第２４号による改正前の特許法（以下「特 許法」という。）36条4項に規定する要件を満たしていない。 第３ 当事者の主張 １ 取消事由に関する原告の主張 本件審決は，本件ペプチドの構成に関する容易想到性の判断の誤り（取消事由１）， 容易想到性の判断の前提としての本件ペプチドの効果に関する認定の誤り（取消事 由２），特許法36条4項違反についての判断の誤り（取消事由３）があり，本件審 決の結論に影響を及ぼすから，違法として取り消されるべきである。 (1) 本件ペプチドの構成に関する容易想到性の判断の誤り（取消事由１） ア ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰは，共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターへ結合して， シグナルを発生し，多くの生物学的な作用を分担する。レセプターへの結合活性や 安定性に優れたＰＴＨ及びＰＴＨｒＰの改変体は，ホルモン関連疾患等の治療に用 いることができるため，当該改変体の創製は，本願優先日当時，当業者にとって技 術課題であった。 イ ヒトのＰＴＨ，ＰＴＨｒＰ及び本件ペプチドにおける１ないし３４位のアミ 4 ノ酸残基は，別紙１（甲１４の２の一部を転記したもの）のとおりである。ＰＴＨ とＰＴＨｒＰとで３４のアミノ酸残基のうち異なる部位は，１，５，８，１０，１ １，１４ないし１９，２１ないし２３，２５ないし３１，３３及び３４位の合計２ ３か所（以下「本件２３か所」という。 であり， ） 本件ペプチドとＰＴＨとでは，１， ５，８，１０，１１，１４ないし１９，２１，２３，２５，２７，２９ないし３１， ３３及び３４位の合計２０か所で，本件ペプチドとＰＴＨｒＰとでは，２２，２３， ２５，２６及び２８ないし３１位の合計８か所で異なっている。 引用文献の表Uに記載された引用発明ペプチド［Ｉｌｅ５，Ｇｌｕ１９，Ｖａｌ２１］ ＰＴＨｒＰ（１−３４）のＡＲ−４０細胞への結合能はＩＣ５０＝約３８ｎＭである が，このリガンドは本件ペプチドと，５，１９，２１ないし２３，２５，２６，２ ８ないし３１位の合計１１箇所でアミノ酸残基が異なっている（別紙１参照）。 ウ 引用文献においては，本件２３か所のうち５位，１９位，２１位の重要性に のみ着目してＰＴＨとＰＴＨｒＰを改変した数個の改変体のＡＲ−４０細胞への結 合能を測定しているが，表U記載のリガンド［Ｉｌｅ５］ＰＴＨｒＰ（１−３４） は，ＰＴＨｒＰの５位のヒスチジン（Ｈｉｓ）をＰＴＨと同じイソロイシン（Ｉｌ ｅ）へ置換したものであり，ＡＲ−Ｃ４０細胞への結合能を向上させることが開示 されている。一方，表U記載のリガンド［Ｈｉｓ５］ＰＴＨ（１−３４）は，ＰＴ Ｈの５位のイソロイシン（Ｉｌｅ）をヒスチジン（Ｈｉｓ）に置換したものである が，ＡＲ−４０細胞への結合能が顕著に低下することが開示されている。 また，甲１ないし３，５及び７並びに乙３の公知文献によると，当業者は，Ｎ末 端１ないし１３位並びに２０，２４及び３２位の全てについて置換可能であるか検 討しており，その結果からも上記各部位のアミノ酸の果たす機能は完全には解明で きておらず，上記各部位のアミノ酸の置換をさらに検討することは自然である。 以上のとおり，引用発明ペプチドと本件ペプチドとでは，相違するアミノ酸残基 が１１か所あり，上記公知文献等によると，引用発明ペプチドやＰＴＨｒＰの３４ アミノ酸残基中，本件２３か所にのみに着目して改変部位を選択する根拠は示唆さ 5 れておらず，また，ＰＴＨｒＰにつき本件２３か所中の特定の８か所の改変を想起 させるものではない。 エ 改変に用いる置換アミノ酸として，天然のアミノ酸のほか，非天然のアミノ 酸を用いることも可能であり，甲２，４及び５には，置換アミノ酸として合計７１ 種類のアミノ酸が記載されている。したがって，ペプチド中のアミノ酸それぞれに つき７１種類のアミノ酸が選択できるのであり，引用発明ペプチドから本件ペプチ ドを得るためには，天文学的数値の選択肢があり，当業者は引用発明から本件発明 を容易に想到することはできない。 オ 本件ペプチドは，ＰＴＨｒＰの３０位のグルタミン酸（Ｇｌｕ） （酸性，親水 性）がリシン（Ｌｙｓ） （塩基性，親水性）に置換されているが，３０位のアミノ酸 残基は，ＰＴＨではアスパラギン酸（Ａｓｐ），ＰＴＨｒＰではグルタミン酸（Ｇｌ ｕ）といずれも酸性残基であるのに対して，性質の異なる塩基性残基でも目的の効 果が達成できることは，本件明細書の実施例により初めて確認された。したがって， ＰＴＨｒＰの３０位を上記のように置換することは，当業者にとって容易ではない。 カ 以上によると，引用発明ペプチドやＰＴＨｒＰの特定の部位を特定数選択し， 特定のアミノ酸で置換して，被検者の骨の成長を刺激することができる新規な本件 ペプチドを得ることは，当業者には容易ではなかった。 (2) 容易想到性の判断の前提としての本件ペプチドの効果に関する認定の誤り （取消事由２） ア 本件審決は，本件ペプチドの効果は不明であるから，本件発明が格別の効果 を奏するとはいえないと判断した。また，この点に関して，被告は，特定のペプチ ド改変体に係る発明が容易想到でないとされるためには，解決すべき課題やペプチ ド改変体の構造のみならず，当該特定のペプチド改変体の奏する効果が予測できな い顕著なものである必要があるとしている。 しかし，特定のペプチド改変体に係る発明が容易想到でなく，特許されるべきで あるとされるためには，当該特定のペプチド改変体が，引用文献及び技術常識から， 6 当業者が容易に想起できない効果を有することで十分であり，その効果が予測でき ない顕著なものである必要はない。そして，以下のとおり，当業者は，本件明細書 の記載及び技術常識から，本件ペプチドの効果を認識することができる。 (ｱ) 本件明細書には，発明の目的を達成する手段として本件ペプチドが記載され ており，発明の詳細な説明には，本件ペプチドは，被検者の骨の成長を刺激するこ とができるため，単独であるいはビスホスホネートやカルシトニン等の抗骨吸収抑 制治療と同時に投与される際に，骨粗鬆症や骨折の治療に有用であることが記載さ れており，表１（別紙２のとおりである。）には，ＰＴＨ改変体である３０種のペプ チドが奏する効果として，ＰＴＨレセプターへの結合に関する具体的データ，即ち， ＳａＯＳ−２細胞上のＰＴＨレセプターに対しての結合親和性（ＩＣ５０値） 及び， ， アデニル酸シクラーゼ活性を刺激する活性（ＥＣ50 値）も具体的に記載されている。 したがって，当業者は，本件ペプチドの効果として，ＰＨＴレセプターへの結合及 びアデニル酸シクラーゼ活性の刺激に対する効果，すなわち，被検者の骨の成長を 刺激することができる効果を直接的に理解できる。 (ｲ)ａ また，ＰＴＨ（１−３４）は２個の両（親媒）性のアルファヘリックス（親 水性及び疎水性クラスター領域を有するヘリックス）ドメインを有することが知ら れており，第１αへリックス（Ｎ末端側）は４−１３番目のアミノ酸残基間に，第 ２αへリックス（Ｃ末端側）は２１−２９番目のアミノ酸残基間に，それぞれ形成 されている。これらのαへリックス構造は，ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターとの結 合特異性に寄与していると考えられている。したがって，ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰ改 変体において第１及び第２αへリックスが存在すれば，ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプ ターとの結合特異性が確保されていると理解できる。当業者は，本願優先日当時に 利用可能であったペプチドの構造解析法で解析すれば，本件ペプチドが，２個のα へリックス構造を有し，その位置はＰＴＨのαへリックスとおおよそ同じ位置を保 っているので，ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターとの結合特異性を示し，被検者の骨 の成長を刺激することができる効果を有すると認識できる。 7 αへリックスドメインのアミノ酸配列相同性を検討すると，本件ペプチドの第１ αへリックス構造を構成する４−１３位は，ＰＴＨｒＰと１００％（１０／１０） の相同性を，第２αへリックス構造を構成する２１−２９位は，ＰＴＨと４４％（４ ／９），ＰＴＨｒＰと３３％（３／９）の相同性を示す。ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰは２ １ないし２９位において共通の効果を示す構造を有すると考えられるから，ＰＴＨ とＰＴＨｒＰとでアミノ酸残基が異なる位置では，どちらのアミノ酸残基が選択さ れても共通の効果を示す第２αへリックス構造を形成できる可能性が高いと考えら れる。本件ペプチドの２１ないし２９位は，ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰいずれかのアミ ノ酸残基と６７％（６／９）の相同性を示しており，置換したアミノ酸の特性から 検討しても，本件ペプチドは，ＰＴＨ及び／又はＰＴＨｒＰと同様の第２へリック ス構造をとると解される。したがって，当業者は，本件ペプチドが，ＰＴＨ及び／ 又はＰＴＨｒＰと同様の２個のαへリックス構造を有し，ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセ プターとの結合特異性を示し，被検者の骨の成長を刺激することができる効果を有 すると認識できる。 ｂ さらに，本願優先日当時，ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰは，２個のヘリックスをＮ 末端及びＣ末端に有しており，Ｎ末端へリックスはレセプターのシグナル発生機構 に関係し，Ｃ末端へリックスはレセプターへの結合親和性に関係し，レセプターへ の特異的結合は，ヘリックスの立体構造並びに疎水性及び親水性アミノ酸の分布が 主な決定要因であることは，当業者の常識であった。 本件ペプチドのＮ末端へリックス構造を形成するアミノ酸ドメインはＰＴＨｒＰ と同一であるので，当業者は本件ペプチドのシグナル発生に関する機能が維持され ていることは当然理解できる。 ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰは，いずれもヘリックスの２１ないし３１位領域で明確な 疎水クラスター及び親水クラスターが形成されているから，レセプターへの結合は， Ｃ末端のへリックス構造においてこれらクラスター構造が保持されれば確保される ことが理解される。本件ペプチドにはＣ末端へリックス構造が存在し，かつヘリッ 8 クスホイール分析によると，本件ペプチドのＣ末端へリックスの２１ないし３１位 はＰＴＨｒＰと同じアミノ酸部位により構成された疎水クラスター及び親水クラス ターを形成し，ＰＴＨｒＰと比較すると更に２２及び２９位のアミノ酸残基も親水 クラスターの構成要素となっている。このように疎水クラスター及び親水クラスタ ー構造も強く保存されているので，当業者は，本件ペプチドにレセプターへの結合 機能が保存されていることが理解できる。 したがって，当業者は，本件ペプチドは，レセプターへ結合する機能が維持され ており，かつ，レセプターのシグナルを発生する機能も維持されているから， 「被検 者の骨の成長を刺激することができる効果」を有すると認識することができる。 イ(ｱ) さらに，以下のとおり，本件ペプチドには予測できない顕著な効果があり， 当業者は，本件明細書の記載からそのことを認識することができる。 本件ペプチドは，ＰＴＨ及び／又はＰＴＨｒＰ（１−３４）の半分以下の量でア デニル酸シクラーゼ活性を５０％刺激することが可能であり，２倍以上の活性を示 した。特にＰＴＨｒＰ（１−３４）との対比では，２．８倍の顕著な高活性を示す。 また，本件ペプチドとＰＴＨ（１−３４）とを腹腔内単回注射したところ，本件 ペプチドは，ＰＴＨと同程度の投与量及び最大血中濃度で，ＰＴＨより最大濃度到 達時間が遅いにもかかわらず，血中濃度の持続時間が非常に長く（消失半減時（ｔ １／２ ）が遅い），かつ全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ＝消失速度／血中濃度：一定時 間内に薬物が代謝・排泄される量を体積で換算した価）も非常に小さいため，曝露 量が顕著に大きい。 このように，本件ペプチドは，ＰＴＨやＰＴＨｒＰよりも，患者への投与量，投 与回数を少なくして負担を減少させることができるという，当業者が予測できなか った極めて優れた効果を有する。 本件明細書の表１（別紙２）から，ＰＴＨの疎水クラスターを構成するアミノ酸 中，いずれかのアミノ酸を疎水性の高いアミノ酸に置換すると結合性が上昇し，そ の結果ｃＡＭＰ活性も上昇すること，嵩高いアミノ酸残基が多くなると逆に結合性 9 が低下し，それに応じて活性も低下するという結果が確認できる。そして，公知の へリックスホイール分析を本件ペプチドに適用し，かつ上記の表１から確認できる 結果を参照することにより，本件ペプチドのＣ末端へリックスの疎水クラスター及 び親水クラスターの作用機能は，ＰＴＨｒＰのものよりも強力になり，その結果， 本件ペプチドがレセプターへ結合する機能はＰＴＨｒＰよりも優れたものに強化さ れていることが認識できる。 (ｲ) なお，上記効果を具体的に示す甲１０の表Ａ並びに甲１４の３の表Ｂ’及び Ｄ記載のデータ（以下「本件データ」という。）は，本件明細書には明示されていな い。しかし，本件明細書中には，本件ペプチドは， 「被検者の骨の成長を刺激するこ とができ，骨粗鬆症や骨折の治療に有用」な効果を有するとして，具体的，明示的 な記載があり，本件データは本件ペプチドそのものに内在する効果であり，しかも， アデニル酸シクラーゼ活性は本件明細書にも記載されていた評価項目であり，さら に，前記のとおり，当業者は本件明細書の記載から，本件ペプチドの効果は予測で きない顕著なものであることを認識できるのであるから，本件データは，本件明細 書に記載された本件ペプチドの効果を確認する補強データとして，参酌されるべき である。 ウ 以上のとおり，本件ペプチドの効果は本件明細書から明確であり，さらに， 本件ペプチドは従来技術のペプチドと比較して極めて優れた効果を奏するものであ るから，本件発明は容易想到とはいえない。 この点，被告は，本件明細書には本件ペプチドが奏する効果は記載されていない と主張する。しかし，化学物質の発明であれば，一律に「物の構造に基づく効果の 予測が困難な技術分野」であるとして，出願時に実施例でその効果を開示すること を求めることは不当であり，明細書に当該発明の効果が具体的に開示されている必 要はない。本件ペプチドが， 「被検者の骨の成長を刺激することができる」効果を示 すことは，通常の技術常識を備えた当業者であれば，本件明細書の記載から認識で きる。 10 (3) 特許法36条4項違反についての判断の誤り（取消事由３） ア 本件明細書において本件ペプチドの構造は特定されており，前記のとおり， 当業者は，ヘリックス構造の立体的解析，ヘリックスホイール分析技術等を含む本 願優先日当時の技術常識に基づき，本件明細書の記載から，本件ペプチドが目的と する効果を奏し，かつＰＴＨｒＰよりも優れた効果を奏することは容易に認識でき る。したがって，本件ペプチドの具体的数値データは必要ではない。 また，当業者は，本件明細書の記載により，本件ペプチドを合成することが可能 である。 本件発明は，被検者の骨の成長を刺激することができ，骨粗鬆症や骨折の治療に 有用である新規なＰＴＨｒＰペプチド改変体の発明であり，本件明細書の表１（別 紙２）に列記されたペプチドと同様に，本件ペプチドが被検者の骨の成長を刺激す ることができる効果を有することは明らかである。 したがって，当業者は，本件明細書及び本願優先日当時の技術常識に基づき，本 件ペプチドをどのように製造し，どのように使用するか理解できるから，本件明細 書の詳細な説明には，本件発明について当業者が実施することができるように明確 かつ十分に記載されている。 なお，化学物質の発明であっても物の構造に基づく効果の予測は可能であり，本 件データや回答書（甲１６）の参考図３，６及び７に基づく主張も，本件明細書の 記載に基づいたものであるから，これらも勘案されるべきである。 イ 本件審決は，明細書に代表的な実施例が記載されている必要があるところ， 本件明細書にはその記載がないから，本件発明は，容易想到であると判断する。し かし，本件明細書の表１（別紙２）に記載された実施例は，本件当初明細書に記載 されている２つの一般式で表され，本件ペプチドも含まれる特徴的技術思想を共有 する多数のペプチドの代表例であるので，表１の実施例は本件発明の代表的実施例 といえる。また，本件ペプチドと表１のペプチドとは， 「Ｎ末端へリックスのシグナ ル発生機能，及びＣ末端へリックスの疎水−親水クラスター構造を維持することに 11 よるレセプター結合機能，が保存されて目的とする効果を維持しているＰＴＨ／Ｐ ＴＨｒＰ改変体」である共通の技術的思想を有し，本件ペプチドの効果は表１の実 施例に基づき認識可能であるから，表１の実施例は代表的実施例であるといえる。 さらに，本件ペプチドのように，その物をどのように作り，どのように使用するか を理解することができ，当業者がその発明の実施をすることができる場合にまで， 代表的な実施例が求められているわけではない。 ウ 以上のとおり，本件明細書の発明の詳細な説明には，本件発明について，当 業者が実施することができるよう，明確かつ充分に記載されており，特許法36条 ４項の要件を満たしている。 ２ 被告の反論 (1) 本件ペプチドの構成に関する容易想到性の判断の誤り（取消事由１）に対し て 本願優先日当時，基本的機能を共有するタンパク質には，当該機能に特徴的に強 く保存されたアミノ酸配列が存在すること，既にいくつかの相同な配列が同定され ているペプチドにおいて，強く保存されたアミノ酸配列を保存しつつ，座位ごとに バリエーションを持たせるように改変することによって，更に同様の機能を有する と考えられるペプチドを化学的に製造することができることは，当業者にとって周 知の技術的事項であった。新規で活性のあるＰＴＨ又はＰＴＨｒＰの改変体を得る ため，Ｎ末端１３アミノ酸ドメイン並びにＣ末端２１アミノ酸残基のうちＰＴＨ及 びＰＴＨｒＰに共通する２０位，２４位，３２位を保存しつつ，その他の座位ごと に公知例とは異なるバリエーションを持たせようとすることは，通常の研究プロセ スにおける常套手段であり，引用文献に接した当業者が，更に別の改変体を製造し ようとして，ＰＴＨｒＰのＣ末端２１アミノ酸残基に包含される２２，２３，２５， ２６及び２８ないし３１位のアミノ酸残基を置換した改変体を製造しようとするこ とは，容易に想到し得たことである。 本願優先日前に頒布された乙３（国際公開第９５／１１９８８号）には，ラット 12 ＰＴＨの３０位のアスパラギン酸（Ａｓｐ） （酸性，親水性）をリシン（Ｌｙｓ） （塩 基性，親水性）に置換しても，その活性が維持又は向上することが記載されており， 当業者は，同様の活性を有する既に公知のヒトＰＴＨｒＰについても，３０位の酸 性残基を塩基性残基に置換しても，その活性を維持又は向上する可能性があると認 識したといえるから，ヒトＰＴＨｒＰの３０位のグルタミン酸Ｇｌｕ（酸性，親水 性）をリシンＬｙｓ（塩基性，親水性）に置換する阻害事由はない。 (2) 容易想到性の判断の前提としての本件ペプチドの効果に関する認定の誤り （取消事由２）に対して ア タンパク質，ペプチドの技術分野，特に，生理活性を有するタンパク質の活 性が維持された部分ペプチド断片の技術分野において，その１つのアミノ酸残基を 置換した場合においてもなおその活性が維持されるか否かは不明であって，たとえ アミノ酸配列からαヘリックス構造等の高次構造が存在することや，ペプチドの活 性に影響しない部位の１，２の保存的アミノ酸置換であれば活性が維持されるであ ろうことが予測可能であったとしても，それはあくまでも予測可能であるというだ けであり，実際にアミノ酸を置換したペプチド改変体を製造してその活性を確認し なければ，その予測の真偽は不明であるということが，本願優先日前の技術常識で ある。 原告は，ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰ改変体において第１及び第２αへリックスが存在 「 すれば，受容体との結合特異性が確保されていると理解できる」と主張するが，こ の点は本件当初明細書には記載されておらず，本願優先日当時，当業者に周知の技 術的事項であったともいえず，さらに，たとえあるリガンドが対応する受容体と結 合して複合体を形成したとしても，その生物学的効果が常に維持されるものではな いことは，本願優先日当時の当業者に自明な技術的事項であるから，第１及び第２ αへリックスが存在することがＰＴＨ又はＰＴＨｒＰ改変体にアゴニスト活性が存 在することを証明することにはならない。 イ また，物の構造に基づく効果の予測が困難な技術分野に属するペプチドを含 13 む化学物質の発明が容易想到でないと判断するためには，解決すべき課題やペプチ ド改変体の構造のみならず，引用発明と比較した有利な効果を有し，かつ，その効 果が当業者であっても予測できない格別顕著なものであることが必要といえる。そ して，引用発明と比較した有利な効果を有すること，それが顕著な効果であること は，出願当初の明細書に記載されているか，当業者が技術常識に基づき出願当初の 明細書の記載からそのような効果があることが推認できることが必要である。 本件当初明細書には，特許請求の範囲として，ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰ改変体が一 般式（マーカッシュ形式の化学構造式）で表示され，発明の詳細な説明に，当該一 般式に含まれる改変体の例が一行記載として記載され，当該一般式に含まれるペプ チド改変体のうちＰＴＨ改変体である３０種のペプチドについては，表１（別紙２） にその奏する効果（Ｋｄ値及びＥＣ５０値）も記載されているのに対して，ＰＴＨｒ Ｐ改変体に関する具体的な実施例は全く記載されていない。ところで，ＰＴＨ改変 体とＰＴＨｒＰ改変体はアミノ酸配列が大きく異なる物質であり，ＰＴＨ改変体や ＰＴＨｒＰ改変体は，改変の位置及び種類によって活性に変化が生じるから，ＰＴ ＨｒＰ改変体である本件ペプチドが，ＰＴＨ又はＰＴＨ改変体と同様の効果を奏す ることを予想することはできないといえる。したがって，本件ペプチドが上記３０ 種のペプチドと同じ効果を奏するペプチドであり，上記３０種のペプチドに関する 記載をもって，本件ペプチドの効果が本件当初明細書に記載されているに等しいと いうことはできない。 また仮に，本件ペプチドが上記３０種のペプチドと同じ効果を奏し，その効果が 本件当初明細書に記載されているに等しいと当業者が理解できたとしても，上記表 １に列記された３０種のペプチドの奏する効果（ＥＣ５０＝０．５〜３０（ｎＭ）） は，原告が審判請求書についての平成２０年５月１５日付手続補正書（甲１４の１） の表Ｂにおいて新たに追加したＰＴＨ及びＰＴＨｒＰの奏する効果（ＥＣ５０＝０． ４０±０．１６（ｎＭ）及び０．４８±０．１６（ｎＭ））よりも低いものがほとん どであるから，表１に列記された３０種のペプチドがＰＴＨ及びＰＴＨｒＰに比べ 14 予測できない優れた効果を奏するとはいえない。したがって，本件ペプチドには当 業者が予測できない優れた効果があるとはいえない。 さらに，本件ペプチドの効果が本件当初明細書から推測できたとしても，せいぜ い上記表１に列記された効果と同程度のものであるか，それらより劣る可能性があ る。したがって，本願の後に実施された試験結果に基づいて，上記表１に記載され た効果を大きく超える格別な効果を奏することを新たに提示したとしても，その効 果は，本件当初明細書に記載された事項の範囲内のものではなく，当業者であって も推測することができないものであるから，本件当初明細書に記載されていたとは いえないし，上記表１に記載の効果を補強するものでもない。 甲１４の３の表Ｄにおいて本件ペプチドの奏する効果として記載されている消失 半減時（ｔ１／２）や全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ＝消失速度／血中濃度）とい う評価項目及びその具体的な数値は，表１を含め本件当初明細書には一切記載され ておらず，これら本件当初明細書の記載に基づかない評価項目及び数値に基づいて 本件ペプチドが格別の効果を奏するとする原告の主張は，失当である。 (3) 特許法36条4項違反についての判断の誤り（取消事由３）に対して ペプチドを含む化学物質の発明については，単に化学構造式を提示するだけでは なく，その活性等の有用性を明細書において明らかにしなければ，何に使用できる か分からず，実施可能に記載されているということができない。 リガンドの改変体が高次構造を維持し受容体との結合特性を維持するものであっ たとしても，そのことと生理活性を維持することとは同視できない。また，本件ペ プチドがＰＴＨ及びＰＴＨｒＰの高次構造である２個のαヘリックス構造を保存す ることのみを根拠として，本件ペプチドの生理活性に重要な部位が不活化されてい ないということもできない。 本件当初明細書にはＰＴＨｒＰ改変体に関する具体的な試験例は全く記載されて おらず，ＰＴＨ改変体とＰＴＨｒＰ改変体はアミノ酸配列が大きく異なる物質であ り，ＰＴＨｒＰ改変体である本件ペプチドがＰＴＨ又はＰＴＨ改変体と同様の効果 15 を奏することは予想できない。したがって，本件当初明細書の表１（別紙２）に列 記されたペプチドと同様に，本件ペプチドが被検者の骨の成長を刺激することがで きる効果を有することが明らかであるとはいえない。 以上のとおり，本件発明については，明細書に当業者が実施可能な程度に記載さ れているとはいえない。 第４ 当裁判所の判断 当裁判所は，本件ペプチドは，当業者が，容易に製造，作製することができるも のであって，また，本件当初明細書には，本件発明につき当業者が予測することが できない効果が記載されているとは認められないことから，当業者は，引用発明を 基礎として，何らの困難を伴うことなく，本件発明に至ることができるものと判断 する。その理由は，以下のとおりである。 １ はじめに ［Ｇｌｕ２２，２５，Ｌｅｕ２３，２８，３１，Ａ 本件発明は，その特許請求の範囲を「式： ｉｂ２９，Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ(１−３４)ＮＨ２のペプチド。」とするもので ある。 発明が，特許法29条2項に違反しないと判断されるためには，その前提として， 常に，当該発明の効果が，当初明細書の「特許請求の範囲」又は「発明の詳細な説 明」に記載又は示唆されていることが求められるものではない。しかし，先願主義 の下，発明を公開した代償として，発明の実施についての独占権を付与することに よって，発明に対するインセンティブを高め，産業の発展を促進することを目的と する特許制度の趣旨に照らすならば，当該発明による格別の効果が，当初明細書に 記載又は示唆されているか否かは，発明の容易想到性の判断を左右するに当たって， 重要な判断要素になることはいうまでもない。 特に，本件のような，アミノ酸配列を規定したペプチドに係る発明については， @特定のアミノ酸配列が，ペプチドにおける既知のアミノ酸配列を変化させて，ペ プチドの物性を改良することは，全ての当業者が試みるものと解されること，Aア 16 ミノ酸の数が少ないペプチドについて，当該発明の効果を切り離して，単に製造を するだけであれば，さほど技術的な困難を伴わないと解されること等の諸事情を勘 案すると，容易想到性の有無を判断するに当たり，当該発明の効果は，重要な技術 的意味を有する考慮要素とされるべきである。 もっとも，当該発明の効果は，常に，当初明細書に記載されていることを要する ものではなく，当初明細書に記載されなかった効果について，追加記載ないし事実 主張や立証の補充が，全て排斥されるとまではいえない。しかし，前記特許制度の 趣旨に照らすならば，本件のようなアミノ酸配列を規定したペプチドに係る発明に ついては，当初明細書に記載されなかった効果についての追加記載及び事実主張や 立証の補充が許容される場合は，限定される場合が多いものと解するのが相当であ る。 以上の点を踏まえて，本件発明の容易想到性の有無を判断する。 ２ 本件ペプチドの構成に関する容易想到性の判断の誤り（取消事由１）及び容 易想到性の判断の前提としての本件ペプチドの効果に関する認定の誤り（取消事由 ２）について 取消事由１及び２は，互いに重複する内容を含む主張であるから，併せて判断す る。 (1) 事実認定 ア 引用発明の内容は，第２の３(1)ア(ｱ)記載のとおりであり，本件発明と引用 発明の相違点は同ア(ｳ)記載のとおりである。 イ 本願の出願経緯等 原告は，平成８年７月３日に本願に係る出願手続を行ったが，本件当初明細書に おいては，請求項の数は３１であり，特許請求の範囲として，ＰＴＨ及びＰＴＨｒ Ｐ改変体が一般式（いわゆるマーカッシュ形式の化学構造式）で表示され（なお， 特許請求の範囲の請求項１（ＰＴＨ改変体に関する発明）及び請求項２１（ＰＴＨ ｒＰ改変体に関する発明）は，別紙３記載のとおりである。， ）「発明の詳細な説明」 17 に，当該一般式に含まれる改変体の例が羅列して記載され，当該一般式で表示され たＰＴＨ改変体のうち３０種のペプチドについては，表１（別紙２）にその奏する 効果（Ｋｄ値及びＥＣ５０値）が記載されていた（甲４）。 原告は，本願につき分割出願を行い，平成１５年１月１６日，分割された後の特 許請求の範囲を補正する旨の手続を行った（請求項の数１）（甲８）。 特許庁から，特許法36条6項1号違反，同条４項違反，29条2項を理由とし て，平成１９年３月２６日付けで拒絶理由通知がされ，原告は，同年７月２日付け 意見書に，本件ペプチドのＰＴＨレセプターへの結合分析（Ｋｄ値）及びアデニル 酸シクラーゼ活性の刺激分析（ＥＣ５０値）の結果を記載して，特許庁に提出した。 これらの分析結果は，Ｋｄ値が０．００９６μＭ，ＥＣ５０値が０．３５ｎＭであっ た（甲９，１０）。 原告は，本願につき拒絶査定を受け，平成１９年１１月１９日，拒絶査定不服審 判を請求し，同年１２月１９日，本件補正を行ったが，特許請求の範囲は，平成１ ５年に補正されたものと同一であり，本件当初明細書における表１もそのまま残さ れている（甲４，８，１３）。 さらに，原告は，平成２０年５月１５日，上記審判請求における請求の理由を追 加する旨の手続補正書を提出した。同書面には，本件ペプチドとｈＰＴＨ（１−３ ４）及びｈＰＴＨｒＰ（１−３４）のＥＣ５０値を比較対比した表（表Ｂ’， ） 並びに， 本件ペプチドとｈＰＴＨ（１−３４）とを腹腔内単回注射して，最大血中濃度，暴 露量，最大濃度到達時間，消失半減時，クリアランスの測定結果（表Ｄ）が記載さ れている（甲１４の１，１４の３）。 ウ 本件明細書の記載 本件明細書の「発明の詳細な説明」には，次のような記載がある（甲１３）。 「発明の背景 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は，副甲状腺によって産生されるポリペプチドであ る。成熟循環性形態のホルモンは，８４アミノ酸残基から構成される。ＰＴＨの生 18 物学的な作用は，Ｎ−末端のペプチド断片（例えば，１から３４番目のアミノ酸残 基）によって再現されうる。副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）は， ＰＴＨとＮ−末端相同性のある１３９〜１７３アミノ酸タンパク質である。ＰＴＨ ｒＰは，共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターへの結合などの多くのＰＴＨの生物 学的な作用を分担する。・ ・ ・ＰＴＨは，骨の量及び質を改善することが示された。・ ・・ 間欠的に投与されるＰＴＨの同化作用が，同時抗吸収療法（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）を伴うまたは伴わないにかかわ らず骨粗鬆症の男性及び女性で観察された。」 「【００１４】本発明の各ペプチドは，被検者（即ち，ヒト患者等の哺乳動物）の 骨の成長を刺激することができる。したがって，本発明のペプチドは，単独である いはビスホスホネートやカルシトニン等の抗吸収療法（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉ ｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）と同時に投与される際に，骨粗鬆症や骨折の治療に有用で ある。 【００１５】本発明のペプチドは，製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよ い。このような塩の例としては，以下に限られないが，有機酸（例えば，酢酸，乳 酸，マレイン酸，クエン酸，リンゴ酸，アスコルビン酸，コハク酸，安息香酸，メ タンスルホン酸，トルエンスルホン酸，またはパモイックアシッド（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ），無機酸（例えば，塩酸，硫酸，またはリン酸） ） ，および高分子酸（ｐｏ ｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ）（例えば，タンニン酸，カルボキシメチルセルロース， ポリ乳酸，ポリグリコール酸，またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）が挙げ られる。 【００１６】治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体（例 えば，炭酸マグネシウム，ラクトース，または治療化合物がそれと共にミセルを形 成できるリン脂質）で，被検者への（例えば，経口，静脈内，経皮的，肺，経膣， 皮下，経鼻的，イオン導入，または気管内による）投与を目的とする治療用組成物 （例えば，ピル，錠剤，カプセル，または液体）を形成する。経口投与を意図する 19 ピル，錠剤，またはカプセルは，活性組成物を小腸中を未消化な状態で通過させる のに十分な時間，胃内で胃酸または腸の酵素から保護するための物質で被覆しても よい。治療用組成物はまた，皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは 非生分解性の徐放性配合物の形態であってもよい。 ・・・持続的な投与はまた，埋込 型または外部型ポンプ（例えば，インフューサイド（登録商標）ポンプ（ＩＮＦＵ ＳＡＩＤＴＭ ｐｕｍｐ） を用いることにより達成されてもよい。 ） 投与は，例えば， 一日に一回投与等の間欠的に，あるいは，例えば，徐放性配合物等を低投与量で連 続的に行われてもよい。」 「【００２１】構造 ＰＴＨ（１−３４）は２個の両性のアルファらせんドメインを有することが既に 報告された。 ・・・第一のα−ヘリックスは４から１３番目のアミノ酸残基間に形成 されるが，第二のα−ヘリックスは２１から２９番目のアミノ酸残基間に形成され る。」 「【００２３】合成 本発明のペプチドは，標準的な固相合成によって調整できる。・・・［Ａｉｂ３４］ ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の調整方法を以下に説明する。本発明の他のペプチド は，当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法により調製でき る。」 「【００３１】機能分析 Ａ．ＰＴＨレセプターへの結合 本発明のペプチドについて，ＳａＯＳ−２（ヒトの骨肉腫細胞）上に存在するＰ ＴＨレセプターへの結合能を試験した。」 「【００３３】結合アッセイを様々な本発明のペプチドについて行い，各ペプチド について，ＩＣ５０値（モノ−１２５Ｉ−［ＮＬｅ８，１８，Ｔｙｒ３４（３−１２５Ｉ）］ｂ ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２の結合の最大阻害の半分値（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ））を算出した。 20 【００３４】表１に示されるように，すべての試験ペプチドは，ＳａＯＳ−２細 胞上のＰＴＨレセプターに対して高い結合親和性を有していた。 Ｂ．アデニル酸シクラーゼ活性の刺激 本発明のペプチドのＳａＯＳ−２細胞の生物学的な応答の誘導能を測定した。」 「【００３５】試験ペプチドに関する代表的なＥＣ５０値（アデニル酸シクラーゼ の最大刺激の半分値（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ））を算出し，表１に示した。すべての試験ペ プチドは，骨芽細胞の増殖（例えば，骨の成長）の近位のシグナルとして示唆され る生物学的な経路である，アデニル酸シクラーゼ活性の潜在的な刺激剤であること が分かった。 【００３６】【表１】（別紙２のとおり）」 なお，上記の記載は，本件当初明細書の「発明の詳細な説明」も同様である（甲 ４）。 エ 引用文献の記載 引用文献は，その表題を「副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）−ＰＴＨ−関連ペプチド ハイブリッドペプチドは，リガンドの１−１４及び１５−３４ドメイン間の機能的 相互作用を明らかにする。（日本語訳）とするものである（甲７の１，７の２） 」 。 引用文献には，以下の記載がある（甲７の１，７の２）。 「副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ） は，共通のＰＴＨ／ＰＴＨｒＰレセプターに結合する。これらリガンドにおける構 造−機能関係を研究するため，我々は，構造類似性の高い１−１４部分を交換した ＰＴＨ−ＰＴＨｒＰハイブリッドペプチドを合成し，機能性評価を行った。（６５ 」 ８４頁左欄１行目から６行目の訳。なお，訳は，基本的には甲７の２及び本件審決 中でなされている甲７の１の訳に基づくものである。以下同様である。） 「全体的に，結果は，ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰの双方とも，１−１４ドメインと１ ５−３４ドメインはレセプターに結合する際に相互作用をし，５，１９，２１残基 21 が直接的又は間接的にこの相互作用に寄与しているという仮説と一致した。（６５ 」 ８４頁左欄２３行目から２７行目の訳） 「アミノ末端及びカルボキシル末端の改変を組み合わせた効果・・・［Ｉｌｅ５， Ｇｌｕ１９］ＰＴＨｒＰ（１−３４）がＡＲ−Ｃ４０細胞へ，［Ｇｌｕ１９］ＰＴＨｒ Ｐ（１−３４）のそれより１４０倍も大きく，ＰＴＨｒＰ（１−３４）そのものの それとほぼ等しいアフィニティで結合することが見いだされた（表U）。Ｉｌｅ５の 改変は，Ｖａｌ ２１の改変効果，及びＧｌｕ １９／Ｖａｌ２１ の組み合わせ改変の効果 を修正できる（表U）。したがって，これらの結果は，ハイブリッドペプチドを用い た評価と一致する。Ｉｌｅ５改変のアフィニティ強化効果は，Ｉｌｅ５改変が，ＰＴ ＨｒＰ（１−３４）そのもののアフィニティ，及び，２４位の不変性ロイシンをグ ルタミン酸に置換することによって，結合アフィニティが非常に弱くなったアナロ グである［Ｇｌｕ２４］ＰＴＨｒＰ（１−３４）の結合アフィニティをも改善したこ とを考慮すると，１９位及び２１位を置換したアナログに限られない。（６５８５ 」 頁右欄下から７行目から６５８６頁左欄１４行目の訳） 「表U ５，１９及び２１位におけるリガンド改変のレセプター結合に対する効果 リガンドを，ＡＲ−Ｃ４０細胞への１２５Ｉ−［Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４］ｂＰＴＨ （１−３４）ＮＨ２の結合を阻害する能力についてのラジオレセプター競合アッセ イによって測定した。ＩＣ５０値は，３回以上の実験から得られたデータの平均±Ｓ． Ｅ．である。 リガンド ＡＲ−Ｃ４０細胞への結合（ＩＣ５０） ｎＭ ＰＴＨｒＰ（１−３４） １５±２ ［Ｇｌｕ１９］ＰＴＨｒＰ（１−３４） １，４００±５００ ［Ｖａｌ２１］ＰＴＨｒＰ（１−３４） ２５０±７０ 22 ［Ｇｌｕ１９，Ｖａｌ２１］ＰＴＨｒＰ（１−３４） ５，５００±１，２００ ［Ｉｌｅ５］ＰＴＨｒＰ（１−３４） ３．８±１．０ ［Ｉｌｅ５，Ｇｌｕ１９］ＰＴＨｒＰ（１−３４） １０±３ ［Ｉｌｅ５，Ｖａｌ２１］ＰＴＨｒＰ（１−３４） １５±３ ［Ｉｌｅ５，Ｇｌｕ１９，Ｖａｌ２１］ＰＴＨｒＰ（１−３４）３８±５ ［Ｇｌｕ２４］ＰＴＨｒＰ（１−３４） ＞１０，０００ ［Ｉｌｅ５，Ｇｌｕ２４］ＰＴＨｒＰ（１−３４） １，７００±３００ ＰＴＨ（１−３４） ８．７±２．０ ［Ａｒｇ１９］ＰＴＨ（１−３４） ２．８±０．８ ［Ｈｉｓ５］ＰＴＨ（１−３４） ７，３００±１，２００ ［Ｈｉｓ５，Ａｒｇ１９］ＰＴＨ（１−３４） ４１０±６０ 」（６５８６頁右欄の訳） オ 本願優先日前に頒布された刊行物の記載 (ｱ) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），Ｖｏｌ.２９，ｐ．１５８０−１５ ８６（甲１） 上記刊行物には，次のような記載がある。 「本研究は，より強力なＰＴＨ及びＰＴＨｒＰのアンタゴニストを設計するため の合理的なアプローチのための基礎を提供するものであって，これは，既に構造的 な操作に対する寛容性が確立されたアンタゴニストの配列内で，レセプターの結合 （ 活性を増加させるために）疎水性残基を導入することに基づいている。（１５８０ 」 頁要約欄下から３行目から最終行の訳） 「副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）と副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） とは，Ｎ末端ドメインに相同性がある（図１）。 いくつかの研究室においてｉｎ ｖｉｔｒｏやｉｎ ｖｉｖｏで得られた結果が 示唆しているのは，従来ＰＴＨレセプターと考えられていたものと，このホルモン （注：ＰＴＨｒＰのことである。）との相互作用によって，ＰＴＨｒＰの生物学的活 23 性の発現が生じるということである。ＰＴＨｒＰ及びＰＴＨの両方のＮ末端フラグ メント（３４アミノ酸長）は，同様の生物学的特徴を示す（Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９８７；Ｋｅｍｐ ｅｔ ａｌ．，１９８７）・・・この生物学的 。 活性の類似は，Ｎ末端１３アミノ酸ドメイン以外の無視できないほどの構造的な相 違にもかかわらず，生じている。（１５８０頁左欄１１行目から２３行目の訳） 」 「 図１：ヒトＰＴＨ及びヒトＰＴＨｒＰのＮ末端配列１−３４の比較。両配列の共 通残基は，六角形の中心に一文字表記をしている。アミノ酸が異なる部位は，２つ の一文字表記で表している。六角形の上側角の文字はＰＴＨに対応し，下側角の文 字はＰＴＨｒＰに対応している。・・・」（１５８１頁左欄 図１の訳。ただし，５ 位は「Ｈ」と「Ｉ」が上下逆の誤記であると思われる。） 「表U：ウシ腎臓皮質膜を用いたＰＴＨ及びＰＴＨｒＰ由来のアゴニストアナロ グ及びアンタゴニストアナログの結合活性及びシクラーゼ活性 24 」（１５８３頁 表Uの訳） 「Ａｌａ１２，Ｄ−Ａｌａ１２ ，Ａｉｂ １２を含むアゴニストアナログ（１−３）の Ｋｂ及びＫｍは，それぞれ，０．７〜１．０ｎＭ及び０．６〜１．５ｎＭである。こ れらの値は，元のアナログである（Ｉ）で得られた値（０．７ｎＭ）と近い。Ｐｒ ｏ１２アナログ（４）は，結合活性及びシクラーゼ活性の点で，［Ｔｙｒ３４］ｈＰＴ Ｈ（１−３４）ＮＨ２（Ｉ）より約８４０〜３５００倍，小さな値を示した。 （１ 」 ５８３頁左欄４行目から１０行目の訳） (ｲ) 特開平６−１８４１９８号公報（甲２） 甲２は，発明の名称を「ペプチド類」とする発明に係る公開特許公報である。同 公報で公開された明細書の特許請求の範囲の請求項８は，ＰＴＨ配列の１ないし３ ８位のα−アミノ酸単位のうち少なくとも１個は，ＰＴＨｒＰ中の対応する位置に 存在するα−アミノ酸単位により置換されているＰＴＨ化合物に関する発明に係る ものであり，請求項１２は，残りの１ないし３８位にある１またはそれ以上のα− アミノ酸単位が天然または非天然アミノ酸単位によりさらに置換されている請求項 25 ８のＰＴＨ化合物に関する発明に係るものである。 上記発明におけるＰＴＨ化合物では，ＰＴＨ配列の１ないし３４位を含む，１な いし３８位のすべてについて，置換可能であることが示されている。 また，「発明の詳細な説明」には，以下の記載がある。 「【０００１】【産業上の利用分野】本発明は，副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の変 異型，それらの製造方法，それらを含む薬学的調製物および医薬としてのそれらの 用途に関するものである。」 「【０１８０】したがって本発明化合物は，カルシウム涸渇もしくは再吸収の増大 に伴う骨の状態の全て，または，骨におけるカルシウムの固定が望ましい，例えば 種々の起源の骨粗鬆症（例えば，若年性，閉経の，閉経後の，外傷後の，老齢によ る，またはコルチコステロイド療法もしくは非働性を原因とする，，骨折，骨格の ） 脱ミネラル化に伴う急性および慢性状態を含む骨障害，骨軟化症，歯根膜の骨喪失 または関節炎もしくは骨関節炎による骨喪失，または副甲状腺機能低下症の処置と いった骨の全ての状態の予防または処置を適応とする。」 さらに，実施例として，ｈＰＴＨ（１−３４）ないし（１−３８）について，１ か所又は複数か所のアミノ酸残基を置換した例が列記されている。 (ｳ) 特開昭６３−３１３８００号公報（甲３） 甲３は，発明の名称を「副甲状腺ホルモン拮抗剤」とする発明に係る公開特許公 報である。同公報には，ｈＰＴＨの８，１２，１８及び３４位の全部又は一部のア ミノ酸残基を置換してなる，拮抗剤の効果を有するペプチドに関する発明が記載さ れている。 同公報に掲載された明細書の「発明の詳細な説明」には，次のような記載がある。 「ＰＴＨの二次構造分析では，１２位付近の領域においてＰＴＨがベータ−ター ンであることが推定された。 ・・・本発明では，二次構造コンホーメーションを安定 化させるために，この領域において一連のアミノ酸置換を行った。（３頁左上欄７ 」 行目から１４行目） 26 (ｴ) 特開平５−３２０１９３号公報（甲５） 甲５は，発明の名称を「副甲状腺ホルモン誘導体」とする発明に係る公開特許公 報であり，その発明は，ＰＴＨ（１−３４）の３，１４ないし１７，２５ないし２ ７及び３４位のうち１ないしそれ以上を他のアミノ酸残基で置換したＰＴＨ誘導体 に関するものである。 上記公報の「発明の詳細な説明」には，以下のような記載がある。 「【０００１】【従来の技術】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は副甲状腺で合成され た後，その標的器官である骨，腎臓，腸に作用して，主に血中カルシウムやリン酸 イオンの濃度を調節する重要な働きをしている。ＰＴＨは８４個のアミノ酸からな るペプチドホルモンであるがその生物学的作用はＮ末端（１−３４位）のペプチド フラグメントで再現できる事が知られている・・・。」 「【０００２】【発明が解決しようとする課題】ＰＴＨの生物学的作用からして， これを医薬として用いれば種々の骨疾患等に対する有用な医薬品になりうる事が期 待されるが，ペプチドが有する次のような性質がそれを困難にしている。１．体内 で種々の酵素により分解を受けやすい。２．種々の経路における体内への吸収効率 が非常に低い。３．例えば酸化等，種々の物理化学的条件にたいし，不安定である。 このような問題点を解決すべく，又当該ホルモンの構造活性相関を解明すべく，Ｐ ＴＨ（１−３４）活性フラグメントについて種々の誘導体の合成がなされてきた。」 また， 【実施例２】の表２（段落【００２２】 ［Ｄ−Ａｌａ３］ｈＰＴＨ（１ ）には， −３４）の生物活性がｈＰＴＨ（１−３４）との相対活性で表すと２．１７に上昇 することが記載されている。 (ｵ) 国際公開第９３／０６８４６号（甲６の１） 甲６の１は，表題を「ＰＡＲＡＴＨＹＲＯＩＤ ＨＯＲＭＯＮＥ ＡＮＡＬＯＧ ＵＥＳ ＡＮＤ ＵＳＥ ＩＮ ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩＳ ＴＲＥＡＴＭＥＮ Ｔ」 （訳・副甲状腺ホルモンアナログ及びその骨粗鬆症治療での使用）とする国際特 許出願の内容を公開したものであるが，これには次のような記載がある。 27 「本発明は，天然副甲状腺ホルモンの２３位が置換された副甲状腺ホルモンアナ ログに関し，このアナログは，副甲状腺ホルモンオイルの収縮期血圧及び拡張期血 圧への典型的作用，平滑筋弛緩及び血管平滑筋カルシウム交換への作用，並びに心 臓への陽性変周期及び陽性変力作用を生じることなしに，骨細胞内のカルシウム交 換に効果があることが発見された。（１頁４行目から１１行目の訳） 」 (ｶ) 国際公開第９５／１１９８８号及びその翻訳文（特表平９−５０４１７７号 公報）（乙３） 乙３は，発明の名称を「ＰＴＨ活性を有する化合物およびこれをコードする組み 換えＤＮＡベクター」とする国際特許出願の内容を公開したものであるが，ＰＴＨ の１１位をＡｒｇに置換すると活性を維持すること，１３位をＡｒｇやＧｌｕに置 換すると完全な活性を，Ｇｌｙに置換すると４０％より高い活性を示すこと，１９， ２２及び３０位を正の電荷の残基に置換すると活性が維持されるか，又はわずかに 高められることが記載されている（特表平９−５０４１７７号公報の７３頁から７ ４頁）。 (2) 本件ペプチドの相違点に係る構成に至ることの容易想到性について 上記認定事実に基づいて，容易想到性の有無について判断する。 ア 引用文献及び上記刊行物の記載内容を要約すると，以下のとおりである。す なわち， ａ 引用文献には，ＰＴＨｒＰ改変体のＡＲ−Ｃ４０細胞への結合の測定結果を 示した表（表U）が記載されているが，引用文献で開示されているＰＴＨｒＰ改変 体は，いずれも５，１９及び２１位の一部又は全部のアミノ酸残基を置換したもの であり，特に，５位をＩｌｅに置換したときにＡＲ−Ｃ４０細胞への結合活性が向 上するとの技術が開示されている。 ｂ 甲１には，ＰＴＨ並びにＰＴＨｒＰの改変体について， 「表U：ウシ腎臓皮質 膜を用いたＰＴＨ及びＰＴＨｒＰ由来のアゴニストアナログ及びアンタゴニストア ナログの結合活性及びシクラーゼ活性」が記載されているが，表Uに列記されてい 28 るヒト及びウシのＰＴＨ並びにＰＴＨｒＰの改変体は，８，１２，１８及び３４位 （ヒトについては１２及び３４位）の全部又は一部を置換したものである。このう ち１２位は本件２３か所には含まれていない部位である。さらに，この表によると， １２位にどのアミノ酸を置換するかによって，結合活性及びシクラーゼ活性が上昇 したり低下したりするとの技術が開示されている。 ｃ 甲２には，ＰＴＨ配列の１ないし３８位のα−アミノ酸単位のうち少なくと も１個が，ＰＴＨｒＰ中の対応する位置に存在するα−アミノ酸単位により置換さ れているＰＴＨ化合物，残りの１ないし３８位にある１またはそれ以上のα−アミ ノ酸単位が天然または非天然アミノ酸単位によりさらに置換されているＰＴＨ化合 物が記載されている。これによると，１ないし３８位の全てのアミノ酸残基につき 置換の可能性があることが開示されている。 ｄ 甲３には，ヒトＰＴＨの８，１２，１８及び３４位の全部又は一部のアミノ 酸残基を置換することによって副甲状腺ホルモン拮抗剤が製造されることが開示さ れている。 ｅ 甲５には，ＰＴＨ（１−３４）の３，１４ないし１７，２５ないし２７及び ３４位のうち１ないしそれ以上を他のアミノ酸残基で置換したＰＴＨ誘導体が開示 されている。このうち３位は，本件２３か所には含まれていない部位であるが， ［Ｄ −Ａｌａ３］ｈＰＴＨ（１−３４）は生物活性が上昇することが記載されている。 ｆ 甲６の１に記載されているのは，ＰＴＨの２３位のみを置換した改変体であ り，この改変体は骨細胞内のカルシウム交換に効果があることが開示されている。 ｇ 乙３には，ＰＴＨの１３位の置換で活性が高められることが開示されている が，１３位は本件２３か所には含まれていない。 イ 以上によると，@レセプターへの結合に優れたＰＴＨ及びＰＴＨｒＰの改変 体を製造するに当たり，本件２３か所のみならず，任意の部位における，任意の個 数のアミノ酸残基を置換することが，実際に試みられており，本願優先日当時，当 業者において，ヒトＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の改変体を製造するに当たり， 29 １ないし３４位の全てについて，任意の個数のアミノ酸残基を置換することが可能 であることが技術常識であり，A本願優先日当時，置換に当たって選択されるアミ ノ酸は，天然アミノ酸に限られず，非天然アミノ酸も含まれること等が技術常識で あった。 そうすると，改変体の有する効果を考慮に入れることなく，単に，引用発明ペプ チドの１ないし３４位の任意の部位を天然又は非天然アミノ酸に置換して，ヒトＰ ＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の改変体を得ることには，格別の困難はない。したが って，このようなヒトＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の改変体の一つである本件ペ プチドの構成に至ることは，当業者において，容易になし得たといえる。 (3) 本件発明の効果について 本件発明の効果の観点から，容易想到性の有無について，さらに検討する。 ア 本件当初明細書の記載 本件当初明細書の「発明の詳細な説明」には，本件発明の効果に関し，以下の記 載がある。すなわち，@表１（別紙２）には，本件当初明細書の特許請求の範囲に 記載されているＰＴＨ改変体のうち３０個のペプチドについて，ＰＴＨレセプター への結合及びアデニル酸シクラーゼ活性の刺激に関する試験結果が記載されている （なお，表１には，本件当初明細書の特許請求の範囲に記載されているＰＴＨｒＰ 改変体についての試験結果はなかった。。また，A本件当初明細書の特許請求の範 ） 囲に記載されていた各ペプチドは，被検者の骨の成長を刺激することができ，骨粗 鬆症や骨折の治療に有用であるとの記載がある。 本件当初明細書の表１（別紙２）にはＰＴＨ改変体のうち３０個のペプチドにつ いての試験結果が記載されているだけで，ＰＴＨｒＰ改変体の試験結果は記載され ていないところ，上記表１に記載されているＰＴＨ改変体には，本件ペプチドと置 換する部位及び置換するアミノ酸が同一の改変体は含まれていない。また，３か所 以上で置換が行われている改変体は，いずれも，本件ペプチドでは置換が行われて いない部位での置換を含んでおり，しかも，８か所において置換が行われている改 30 変体は［Ｃｈａ７，１１ ，Ｎｌｅ８，１８，３１，Ａｉｂ１６，１９，Ｔｙｒ３４］ｈＰＴＨ（１ −３４）ＮＨ２の１個しかない（なお，これも，３１位以外は，置換が行われてい る部位が本件ペプチドとは全て異なっている。。 ） イ 効果に関する記載の位置づけについて 本件当初明細書の特許請求の範囲においては，発明に係るＰＴＨ改変体及びＰＴ ＨｒＰ改変体が，いわゆるマーカッシュ形式の化学構造式で記載されており（請求 項１及び２１は，別紙３記載のとおり），本件ペプチドは，請求項２１の化学構造式 で記載されたＰＴＨｒＰ改変体のうちの１個にすぎない。 また，引用文献及び上記刊行物の記載によると，本願優先日当時，ＰＴＨやＰＴ ＨｒＰの改変体について，置換する部位や置換に使用するアミノ酸により，活性に 差異があり，改変後のペプチドの構成からその効果を予測することは困難であった といえること，本件ペプチドのように，３４個のアミノ酸残基のうち８か所（全体 の約４分の１）のアミノ酸残基が置換されたような場合，当業者において，事後に 効果確認のための試験等をすることなく，特定の効果を認識ないし予測することは 困難であったといえる。 (4) 小括 以上の事実を前提とすると，本件発明は，容易に想到し得た発明であったと判断 すべきである。すなわち， ア 別紙１記載のとおり，ヒトのＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２とＰＴＨｒＰ（１− ３４）ＮＨ２とでは，１，５，８，１０，１１，１４ないし１９，２１ないし２３， ２５ないし３１，３３及び３４位の合計２３か所（本件２３か所）においてアミノ 酸残基が異なっている。このように，ＰＴＨとＰＴＨｒＰは，アミノ酸配列が大き く異なるにもかかわらず，同様の生物学的特徴を示すことから，ＰＴＨ又はＰＴＨ ｒＰのアナログの構造活性相関や生体内動態を検証するための実験系において，Ｐ ＴＨとＰＴＨｒＰとを同等に取り扱うことは，本願優先日当時，当業者にとって周 知の事項であったといえる。 31 イ また，前記のとおり，ＰＴＨ又はＰＴＨｒＰの改変体については，様々な部 位で様々なアミノ酸残基への置換が行われていたが，置換する部位や置換に使用す るアミノ酸によって，その改変体が示す活性に差異が生じており，その効果を予測 することは困難であったこと，特に，本件ペプチドではヒトＰＴＨｒＰ（１−３４） ＮＨ２のうち８か所においてアミノ酸残基の置換が行われており，その効果を予測 することは極めて困難であったことからすると，ＰＴＨｒＰ改変体をＰＴＨ改変体 と同じように使用することができると考えられるとしても，本件当初明細書におけ る上記記載内容のみでは，当業者において，本件当初明細書に本件ペプチドの効果 について実質的に開示がされていたとはいえず，また，本件当初明細書に当時の技 術常識から当業者が本件発明の効果を認識できる程度の記載があったとも認められ ない。 ウ 「第４，１ はじめに」において言及したとおり，本件のような，アミノ酸 配列を規定したペプチドに係る発明については，@ペプチドにおける既知のアミノ 酸配列を変化させて，ペプチドの物性を改良することは，全ての当業者が試みるも のであり，かつ，Aアミノ酸の数が少ないペプチドについて，当該発明の効果を切 り離して，単に製造をするだけであれば，さほど技術的な困難を伴わないと解され ること等に照らすならば，本件ペプチドは，当業者において，引用発明に基づいて， 容易に，その構成に至ることができたものというべきであり，本件発明には，当業 者が予測できない効果が存在すると認めることもできないことから，本件発明は， 当業者が，引用発明に基づき，容易に想到し得た発明といえる。 エ 原告の主張に対して 原告は，本件明細書において本件ペプチドの構造は特定されているのであるから， 当業者は，ヘリックス構造の立体的解析，ヘリックスホイール分析技術等を含む本 願優先日当時の技術常識に基づき，本件明細書の記載から，本件ペプチドが目的と する効果を奏し，かつＰＴＨｒＰよりも優れた効果を奏することは容易に認識でき ると主張する。 32 しかし，本件当初明細書においては，特許請求の範囲がいわゆるマーカッシュ形 式の化学構造式で記載され，その発明には本件ペプチドを含む多数のＰＴＨ及びＰ ＴＨｒＰの改変体が含まれていたこと，ＰＴＨやＰＴＨｒＰの改変体は，置換する 部位及び置換するアミノ酸によって，その活性が異なること，本件当初明細書の「発 明の詳細な説明」には，置換する部位の特定及び置換するアミノ酸の方向性（例え ば，疎水性／中性／親水性，塩基性／中性／酸性，嵩高いもの／嵩高くないもの等）， さらには置換と２個のα−ヘリックスとの関係に関して何らの記載又は示唆がない ことが認められる。そうすると，本件補正の結果，発明に係る改変体が本件ペプチ ドに特定されたとしても，当業者が，ヘリックス構造の立体的解析，ヘリックスホ イール分析技術等を含む本願優先日当時の技術常識に基づいて，本件ペプチドの効 果を認識することができるとは認められない。 また，原告は，本件ペプチドの効果の認定に当たっては，本件データも勘案され るべきであると主張する。 しかし，上記のとおり，本件発明については，本件当初明細書にその効果が示さ れておらず，また，本件当初明細書に当業者がその効果を認識できる程度の記載が あるとは認められないことからすると，出願後になされた試験結果を勘案すること はできないというべきである。 ３ 結論 以上のとおり，原告主張の取消事由１及び２は理由がなく，その余の点について 判断するまでもなく，本件審決にはこれを取り消すべき違法はない。その他，原告 は，縷々主張するが，いずれも理由がない。よって，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第３部 33 裁判長裁判官 飯 村 敏 明 裁判官 八 木 貴 美 子 裁判官 知 野 明 34 別紙１ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 hPTH Ｓ Ｖ Ｓ Ｅ Ｉ Ｑ Ｌ Ｍ Ｈ Ｎ Ｌ Ｇ Ｋ hPTHrP Ａ Ｖ Ｓ Ｅ Ｈ Ｑ Ｌ Ｌ Ｈ Ｄ Ｋ Ｇ Ｋ 本件ペプチド Ａ Ｖ Ｓ Ｅ Ｈ Ｑ Ｌ Ｌ Ｈ Ｄ Ｋ Ｇ Ｋ 引用発明ペプチド Ａ Ｖ Ｓ Ｅ Ｉ Ｑ Ｌ Ｌ Ｈ Ｄ Ｋ Ｇ Ｋ 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 hPTH Ｈ Ｌ Ｎ Ｓ Ｍ Ｅ Ｒ Ｖ Ｅ Ｗ Ｌ Ｒ Ｋ Ｋ Ｌ Ｑ Ｄ Ｖ Ｈ Ｎ Ｆ hPTHrP Ｓ Ｉ Ｑ Ｄ Ｌ Ｒ Ｒ Ｒ Ｆ Ｆ Ｌ Ｈ Ｈ Ｌ Ｉ Ａ Ｅ Ｉ Ｈ Ｔ Ａ 本件ペプチド Ｓ Ｉ Ｑ Ｄ Ｌ Ｒ Ｒ Ｒ Ｅ Ｌ Ｌ Ｅ Ｋ Ｌ Ｌ Aib Ｋ Ｌ Ｈ Ｔ Ａ 引用発明ペプチド Ｓ Ｉ Ｑ Ｄ Ｌ Ｅ Ｒ Ｖ Ｆ Ｆ Ｌ Ｈ Ｈ Ｌ Ｉ Ａ Ｅ Ｉ Ｈ Ｔ Ａ 35 別紙２ 36 別紙３ 当初明細書の特許請求の範囲の請求項１及び２１ １ 下記式のペプチド： ただし， Ａ１はＳｅｒ，Ａｌａ，またはＤａｐであり； Ａ３はＳｅｒ，Ｔｈｒ，またはＡｉｂであり； Ａ５はＬｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β−Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅま たはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり…； Ａ７はＬｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β−Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅ， またはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり…； Ａ８はＭｅｔ，Ｎｖａ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，またはＮｌｅであり； Ａ１１はＬｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β−Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅま たはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり…； Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり； Ａ１５はＬｅｕ，Ｎｌｅ，Ｉｌｅ，Ｃｈａ，β−Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅま たはｐ−Ｘ−Ｐｈｅであり…； Ａ１６はＳｅｒ，Ａｓｎ，Ａｌａ，またはＡｉｂであり； Ａ１７はＳｅｒ，Ｔｈｒ，またはＡｉｂであり； Ａ１８はＭｅｔ，Ｎｖａ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，Ｃｈａ，またはＡｉｂ であり； Ａ１９はＧｌｕまたはＡｉｂであり； Ａ２１はＶａｌ，Ｃｈａ，またはＭｅｔであり； 37 Ａ２３はＴｒｐまたはＣｈａであり； Ａ２４はＬｅｕまたはＣｈａであり； Ａ２７はＬｙｓ，Ａｉｂ，Ｌｅｕ，ｈＡｒｇ，Ｇｌｎ，またはＣｈａであり； Ａ２８はＬｅｕまたはＣｈａであり； Ａ３０はＡｓｐまたはＬｙｓであり； Ａ３１はＶａｌ，Ｎｌｅ，若しくはＣｈａである，または欠損しており； Ａ３２はＨｉｓである，または欠損しており； Ａ３３はＡｓｎである，または欠損しており； Ａ３４はＰｈｅ，Ｔｙｒ，Ａｍｐ，若しくはＡｉｂである，または欠損しており； Ｒ1 およびＲ2 は，それぞれ独立して，Ｈ，Ｃ1-12 アルキル，Ｃ2-12 アルケニル，Ｃ7-20 フェニルアルキル，Ｃ11-20 ナフチルアルキル，Ｃ1-12 ヒドロキシアルキル，Ｃ2-12 ヒド ロキシアルケニル，Ｃ7-20 ヒドロキシフェニルアルキル，若しくはＣ11-20 ヒドロキシ ナフチルアルキルであり；またはＲ1 およびＲ2 の一方及び一方のみがＣＯＥ1 であり， この際，Ｅ1 はＣ1-12 アルキル，Ｃ2-12 アルケニル，Ｃ7-20 フェニルアルキル，Ｃ11-20 ナ フチルアルキル，Ｃ1-12 ヒドロキシアルキル，Ｃ2-12 ヒドロキシアルケニル，Ｃ7-20 ヒ ドロキシフェニルアルキル，若しくはＣ11-20 ヒドロキシナフチルアルキルであり； およびＲ3 はＯＨ，ＮＨ2，Ｃ1-12 アルコキシ，またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり，こ の際，ＹはＣ1-12 炭化水素部分であり，ＺはＨ，ＯＨ，ＣＯ2Ｈ，またはＣＯＮＨ2 で あり； Ａ5，Ａ7，Ａ8，Ａ11，Ａ15，Ａ18，Ａ21，Ａ23，Ａ24，Ａ27，Ａ28 及びＡ31 の少なくとも一 はＣｈａである，またはＡ3，Ａ12，Ａ16，Ａ17，Ａ18，Ａ19 及びＡ34 の少なくとも一は Ａｉｂである； またはこれらの製薬上許容できる塩。 ２１ 下記式のペプチド： 38 ただし， Ａ１はＡｌａ，Ｓｅｒ，またはＤａｐであり； Ａ３はＳｅｒまたはＡｉｂであり； Ａ５はＨｉｓ，Ｉｌｅ，またはＣｈａであり； Ａ７はＬｅｕ，Ｃｈａ，Ｎｌｅ，β−Ｎａｌ，Ｔｒｐ，Ｐａｌ，Ｐｈｅ，またはｐ −Ｘ−Ｐｈｅであり…； Ａ８はＬｅｕ，Ｍｅｔ，またはＣｈａであり； Ａ１０はＡｓｐまたはＡｓｎであり； Ａ１１はＬｙｓ，Ｌｅｕ，Ｃｈａ，Ｐｈｅ，またはβ−Ｎａｌであり； Ａ１２はＧｌｙまたはＡｉｂであり； Ａ１４はＳｅｒまたはＨｉｓであり； Ａ１５はＩｌｅ，またはＣｈａであり； Ａ１６はＧｌｎまたはＡｉｂであり； Ａ１７はＡｓｐまたはＡｉｂであり； Ａ１８はＬｅｕ，Ａｉｂ，またはＣｈａであり； Ａ１９はＡｒｇまたはＡｉｂであり； Ａ２２はＰｈｅ，Ｇｌｕ，Ａｉｂ，またはＣｈａであり； Ａ２３はＰｈｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，またはＣｈａであり； Ａ２４はＬｅｕ，Ｌｙｓ，またはＣｈａであり； Ａ２５はＨｉｓ，Ａｉｂ，またはＧｌｕであり； Ａ２６はＨｉｓ，Ａｉｂ，またはＬｙｓであり； 39 Ａ２７はＬｅｕ，Ｌｙｓ，またはＣｈａであり； Ａ２８はＩｌｅ，Ｌｅｕ，Ｌｙｓ，またはＣｈａであり； Ａ２９はＡｌａ，Ｇｌｕ，またはＡｉｂであり； Ａ３０はＧｌｕ，Ｃｈａ，Ａｉｂ，またはＬｙｓであり； Ａ３１はＩｌｅ，Ｌｅｕ，Ｃｈａ，若しくはＬｙｓである，または欠損しており； Ａ３２はＨｉｓであるまたは欠損しており； Ａ３３はＴｈｒであるまたは欠損しており； Ａ３４はＡｌａであるまたは欠損しており； Ｒ1 およびＲ2 は，それぞれ独立して，Ｈ，Ｃ1-12 アルカニル，Ｃ7-20 フェニルアルキ ル，Ｃ11-20 ナフチルアルキル，Ｃ1-12 ヒドロキシアルキル，Ｃ2-12 ヒドロキシアルケニ ル，Ｃ7-20 ヒドロキシフェニルアルキル，若しくはＣ11-20 ヒドロキシナフチルアルキ ルであり；またはＲ1 およびＲ2 の一方及び一方のみがＣＯＥ1 であり，この際，Ｅ1 はＣ1-12 アルキル，Ｃ2-12 アルキル，Ｃ2-12 アルケニル，Ｃ7-20 フェニルアルキル，Ｃ1-20 ナフチルアルキル，Ｃ1-12 ヒドロキシアルキル，Ｃ2-12 ヒドロキシアルケニル，Ｃ7-20 ヒドロキシフェニルアルキル，若しくはＣ 11-20 ヒドロキシナフチルアルキルであ り；およびＲ3 はＯＨ，ＮＨ2， 1-12 アルコキシ， Ｃ またはＮＨ−Ｙ−ＣＨ2−Ｚであり， この際，ＹはＣ1-12 炭化水素部分であり，ＺはＨ，ＯＨ，ＣＯ2Ｈ，またはＣＯＮＨ2 であり； Ａ5，Ａ7，Ａ8，Ａ11，Ａ15，Ａ18，Ａ22，Ａ23，Ａ24，Ａ27，Ａ28，Ａ30，若しくはＡ31 の 少なくとも一はＣｈａである，またはＡ3，Ａ12，Ａ16，Ａ17，Ａ18，Ａ19，Ａ22，Ａ25， Ａ26，Ａ29，Ａ30，若しくはＡ34 の少なくとも一はＡｉｂである； またはこれらの製薬上許容できる塩。 40 |