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関連審決 無効2016-800130
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事件 平成 30年 (行ケ) 10159号 審決取消請求事件
平成 30年 (行ケ) 10153号 審決取消請求事件
A事件原告・B事件被告 アメリカ合衆国
訴訟代理人弁護士北原潤一
同 佐藤健太郎
訴訟代理人弁理士日野真美
同 加藤志麻子 A事件被告・B事件原告 ホスピーラ インコーポレイテッド
訴訟代理人弁理士大塚康徳
同 大塚康弘
同 西川恵雄
同 木下智文
同 西守有人
訴訟代理人弁護士飯塚卓也
同 岡田淳
裁判所 知的財産高等裁判所
判決言渡日 2020/07/02
権利種別 特許権
訴訟類型 行政訴訟
主文 - 1 -1 特許庁が無効2016−800130号事件について平成30年6月25日にした審決のうち,「特許第4162491号の請求項17,19,20,44,46に係る発明についての特許を無効とする。」との部分を取り消す。
2 B事件原告ホスピーラ インコーポレイテッドの請求を棄却する。
3 訴訟費用は,A事件・B事件を通じてA事件被告・B事件原告ホスピーラインコーポレイテッドの負担とする。
4 A事件被告・B事件原告ホスピーラ インコーポレイテッドのために,この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を30日と定める。
事実及び理由
請求
(A事件) 主文1項と同旨(B事件) 特許庁が無効2016-800130号事件について平成30年6月25日 にした審決のうち,「特許第4162491号の請求項21,38〜42に係 る発明についての審判請求は,成り立たない。」との部分を取り消す。
事案の概要
1 特許庁における手続の経緯等 ? A事件原告・B事件被告アメリカ合衆国(以下「特許権者」という。)は, 「ボロン酸化合物製剤」の発明について,2002年1月25日(パリ条約 による優先権主張外国庁受理 2001年1月25日(US)米国)を国際 出願日とする特許出願を行い,平成20年8月1日に特許第4162491 号(以下「本件特許」という。)として特許権の設定登録を受けた。
? A事件被告・B事件原告ホスピーラインコーポレイテッド(以下「請求人 ホスピーラ」という。)は,平成28年11月11日,本件特許につき無効 審判(無効2016-800130号)を請求した。
特許権者は,無効審判手続の中で,特許請求の範囲減縮等を目的とする 訂正請求をした。
特許庁は,平成30年6月25日,審決をした。審決には,当事者双方に 対し出訴期間として90日が附加された。
? 審決の結論は,次のとおりであった。
特許第4162491号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正 特許請求の範囲のとおり,訂正後の請求項[1〜20],[21〜43,4 5,47],44,46について訂正することを認める。
特許第4162491号の請求項17,19,20,44,46に係る発 明についての特許を無効とする。
特許第4162491号の請求項21,38〜42に係る発明についての 審判請求は,成り立たない。
特許第4162491号の請求項1〜16,18,22〜37,43,4 5,47に係る発明についての審判請求を却下する。」 ? 特許権者は,平成30年7月5日に審決の送達を受け,同年11月2日, 審決のうち特許を無効とした部分の取消しを求めて訴えを提起した(A事 件)。
請求人ホスピーラは,平成30年7月4日に審決の送達を受け,同年10 月30日,審決のうち請求を不成立とした部分の取消しを求めて訴えを提起 した(B事件)。
2 特許請求の範囲の記載 ? 訂正請求に対する審決の判断(訂正請求を認め,訂正により削除された請 求項についての無効審判請求を却下した。)については,両当事者ともこれ を争っていない。
? 訂正後の請求項17,19,20,44,46は,物の発明である。そし て,本件における審決取消事由の主張との関連では,訂正後の請求項17に 関する審決の判断に誤りがあれば他の請求項に関する判断にも誤りがある, という関係にある。
訂正後の請求項17の記載は,次のとおりである(以下「本件化合物発明 」という。)。
【請求項17】 凍結乾燥粉末の形態のD-マンニトール N-(2-ピラジン)カルボ ニル-L-フェニルアラニン-L-ロイシン ボロネート。
? 訂正後の請求項21,38〜42は,方法の発明である。そして,本件に おける審決取消事由の主張との関連では,訂正後の請求項21に関する審決 の判断に誤りがあれば他の請求項に関する判断にも誤りがある,という関係 にある。
訂正後の請求項21の記載は,次のとおりである(以下「本件製法発明」 という。)。
【請求項21】 ?(@) 水, (A) N-(2-ピラジン)カルボニル-L-フェニルアラニン-L- ロイシン ボロン酸,及び (B) D-マンニトールを含む混合物を調製すること;及び ? 混合物を凍結乾燥すること;を含む, 凍結乾燥粉末の形態のD-マンニトール N-(2-ピラジン)カルボ ニル-L-フェニルアラニン-L-ロイシン ボロネートの調製方法。
? 「N-(2-ピラジン)カルボニル-L-フェニルアラニン-L-ロイシ ン ボロン酸」を,以下「ボルテゾミブ」又は「Bz」という。
また,「D-マンニトール N-(2-ピラジン)カルボニル-L-フェ ニルアラニン-L-ロイシン ボロネート」は,ボルテゾミブとD-マンニ トールとのエステル化合物であり,以下「ボルテゾミブマンニトールエステ ル」又は「BME」という。
これらの略称を用いて本件化合物発明及び本件製法発明(以下,あわせて 「本件発明」ということがある。)を表記すると,それぞれ次のとおりであ る。
【本件化合物発明】 凍結乾燥粉末の形態のBME 【本件製法発明】 ?(@) 水, (A) ボルテゾミブ,及び (B) D-マンニトールを含む混合物を調製すること;及び ? 混合物を凍結乾燥すること;を含む, 凍結乾燥粉末の形態のBMEの調製方法。
3 審決の理由の要旨 審決の理由の要旨(ただし,本件訴訟において主張された審決取消事由に関 連する部分に限る。)は次のとおりである。
? 無効理由1(進歩性欠如(その1))について 【請求人ホスピーラの主張】 本件発明は,甲1(Sara Wu, et al., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 6, JUNE 2000)記載の発明及び甲2(Jonkman-de Vries, J.D., et al., “Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review”, Drug Development and Industrial Pharmacy 22(6): 475-494 (1996))記載 の発明に基づいて,当業者が容易に発明をすることができた。
【審決の判断】 (本件化合物発明についての判断の要旨を示すが,本件製法発明についても 実質的に同旨である。なお,無効理由2,4についても同様である。) ア 引用発明の認定 甲1には,「ペプチドボロン酸誘導体2-Pyz-(CO)-Phe-Leu-B(OH)2 」の発明(以下「甲1発明」という。)が記載されている。
イ 対比〔一致点〕 ペプチドボロン酸誘導体化合物である。
〔相違点1〕 ペプチドボロン酸誘導体化合物が,本件化合物発明においては,ボルテ ゾミブのD-マンニトールとのエステル体であるBMEであるのに対して, 甲1発明ではボルテゾミブである。
〔相違点2〕 本件化合物発明においては,化合物が「凍結乾燥粉末の形態」と特定さ れているのに対して,甲1発明では,そのような特定がない。
ウ 相違点の容易想到性 相違点1につき,甲1はボルテゾミブの分解経路に関する文献であって, ボルテゾミブを原料として別の化合物を合成して製造することについての 記載は一切ない。また,甲2にも,化合物を化学的に改変することについ ての記載はない。そうすると,甲1発明に接した当業者が,甲1及び甲2 の記載から,ボルテゾミブをD-マンニトールと反応させてBMEを得る ことを容易に想到できるとはいえない。
相違点2につき,甲1には,ボルテゾミブを凍結乾燥処理して凍結乾燥 粉末として得ることについての具体的な記載はない。また,甲2には,凍 結乾燥の利点として製剤の安定性が記載されているが,製剤の安定化には 凍結乾燥以外にも種々の方法が挙げられている上に,凍結乾燥を採用した としても,凍結乾燥には充填剤を使用する方法としない方法があること, 使用する場合の充填剤にはマンニトール以外にも多様な選択肢が存在する ことが示されている。このような中で,ボルテゾミブをマンニトールとと もに凍結乾燥するという特定の方法の採用を動機付ける記載を,甲1及び 甲2から見いだすことができない。さらに,仮にボルテゾミブをマンニト ールとともに凍結乾燥することに想到したとしても,凍結乾燥は対象化合 物の構造を変えないことを意図して行うものであるとの技術常識からすれ ば,ボルテゾミブではなくBMEを得るために凍結乾燥を行うことは,容 易に想到できるとはいえない。
エ 以上のとおり,本件化合物発明は,甲1及び甲2に各記載の発明に基づ いて容易に想到し得たものとはいえないから,無効理由1に係る請求人ホ スピーラの主張は理由がない。
? 無効理由2(進歩性欠如(その2))について【請求人ホスピーラの主張】 本件化合物発明は,甲1記載の発明及び周知技術に基づいて,当業者が 容易に発明をすることができた。
【審決の判断】 無効理由1と同2との違いは,本件化合物発明と甲1発明との相違点が 容易想到であることの理由を,無効理由1では甲2の記載からとするのに 対して,無効理由2では甲2や甲7(Pikal, M., “Freeze Drying”, Encyclopedia of pharmaceutical technology, 1994, Vol 6, pages 275 - 303)に示されるとおりの周知技術からとする点にある。
しかしながら,甲2に加えて甲7の記載を検討しても,薬剤の不安定さ を解消するためにマンニトールを混ぜて凍結乾燥することが周知技術であ るとは認められない。
よって,無効理由2に係る請求人ホスピーラの主張は理由がない。
? 無効理由4(進歩性欠如(その3))について【請求人ホスピーラの主張】 本件化合物発明は,甲6(特表平10-510245号公報)記載の発 明と甲5(国際公開第00/57887号パンフレット)又は甲15( Mori, et al., “Complex Formation of p-Boronophenylalanine With Some Monosaccharides”, Pigment Cell Research 2:273-277 (1989))に 記載された発明と周知技術とに基づいて当業者が容易に想到し得た。
【審決の判断】 ア 引用発明の認定 甲6には,「ボルテゾミブのボロネートエステル」の発明(以下「甲6 発明」という。)が開示されている。
イ 対比 〔一致点〕 ボルテゾミブのボロネートエステルである。
〔相違点1〕 本件化合物発明は,ボルテゾミブのボロネートエステルがD-マンニト ールとのエステル体(BME)であるのに対し,甲6発明は,ボルテゾミ ブのボロネートエステルがD-マンニトールとのエステル体に特定されて いない。
〔相違点2〕 本件化合物発明は,凍結乾燥粉末の形態であるのに対して,甲6発明は, 形態が特定されていない。
ウ 相違点の容易想到性 (ア) 相違点1について 甲6発明においてボルテゾミブ等のボロン酸化合物とエステル反応し てボロネートエステルを形成し得るヒドロキシ化合物について,甲6に は,ピナンジオール等が具体的に開示されているにとどまる。多数のヒ ドロキシ化合物が存在している中で,甲6に記載されていないD-マン ニトールの選択を動機付ける記載又は示唆は甲6にはないし,かかる選 択が技術常識であるとも認められない。よって,甲6の記載からD-マ ンニトールとのエステル体を想到するには,格別の創意を要する。
そして,甲5及び甲15は,p-ボロノフェニルアラニンとD-マン ニトールとのアニオン錯体に関する文献である。p-ボロノフェニルア ラニンはボルテゾミブと構造が類似するボロン酸化合物であるとはいえ, ボロン酸化合物の構造の類似は部分的なものにとどまる上,甲5及び甲 15にはエステル体についての具体的な記載もないから,甲6発明に接 した当業者が,甲5及び甲15の記載から,ボルテゾミブとD-マンニ トールとのエステル体を容易に想到できるとはいえない。
(イ) 相違点2について 甲2,甲7ほかの文献には,薬剤を凍結乾燥することの記載はあるが, 甲6にボルテゾミブとD-マンニトールとのエステル体について記載も 示唆もない以上,そのようなエステルを凍結乾燥粉末の形態で得ること を容易に想到することはできない。
エ 以上のとおり,本件化合物発明は,甲6記載の発明と甲5又は甲15に 記載された発明と周知技術とに基づいて容易に想到し得たものとはいえな いから,無効理由4に係る請求人ホスピーラの主張は理由がない。
? 無効理由5(サポート要件違反)について【請求人ホスピーラの主張】 本件特許に係る明細書(甲40。以下「本件明細書」という。)では, ボルテゾミブとBMEとが単離されてその効果が比較されているわけでは ないから,ボルテゾミブの安定性及び溶解性の向上がエステル化によるも のか,過剰のマンニトールの存在によるものかは不明であり,BMEが本 件発明の課題を解決できることを把握することができない。したがって, 本件特許に係る発明は,明細書の発明の詳細な説明に記載されたものでな い。
【審決の判断】 ア 本件化合物発明について (ア) 本件明細書の記載によれば,本件化合物発明の課題は,製剤化したと きに安定な医薬となり得て,また,水性媒体への溶解でボロン酸化合物 を容易に遊離する(再構成性に優れた)組成物となり得る「凍結乾燥粉 末形態のBME」を提供することである。
(イ) 薬剤の安定性の向上や良好な再構成性を期待して凍結乾燥を行う際, 凍結乾燥の前後で薬剤自体の化学構造は変化しない(させない)という のが技術常識である。したがって,当業者は,薬剤であるボルテゾミブ をマンニトールと共に凍結乾燥して得られた凍結乾燥品中には,化学構 造が変化していないボルテゾミブが含まれ,凍結乾燥の結果としてボル テゾミブの安定性の向上や良好な再構成性がもたらされると期待する。
(ウ) 特許権者は,本件明細書の「発明の詳細な説明」の記載によれば,本 件化合物が製剤化したときに安定な医薬となり得ること,本件化合物が 水性溶媒への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離することを認識し得る 旨主張する。
よって検討するに,本件明細書の【0086】【0088】【009 0】【0096】には,実施例1の方法により調製された凍結乾燥品( 以下「実施例1FD製剤」という。)にはBMEが含まれていたこと, 実施例1FD製剤(約1mgのボルテゾミブを原料として使用したも の)を水で「再構成」すると1.09mg又は1.11mgのボルテゾ ミブを提供すること,「再構成」されたボルテゾミブと遊離のボルテゾ ミブとは同じ値のプロテアソーム阻害活性(Ki値0.3)を示すこと, 実施例1FD製剤は約18か月安定であったこと,が記載されている。
しかしながら,本件明細書には,実施例1FD製剤からBMEを単離 してその再構成性や保存安定性を確認している実施例の記載はない。そ して,実施例1FD製剤にどれだけの割合でBMEが含まれているのか を検討すると,本件明細書にはその割合について記載がないこと,実施 例1の調製方法からどれだけの割合でBMEが形成されたのかを決め得 るような技術常識があるとは認められないこと,凍結乾燥の前後で有効 成分の化学構造が変化する事態は通常考えられないことを踏まえると, 実施例1FD製剤に含まれるBMEの割合は不明と判断せざるを得ない。
そうすると,実施例1FD製剤のほとんどがBMEであればともかく, その割合が不明であるから,本件明細書の上記各記載は,「ボルテゾミ ブを凍結乾燥した粉末」に安定性の向上や良好な再構成性という効果が みられたことを示すものにすぎない。すなわち,これらの記載は,当該 凍結乾燥粉末中のBMEについて,製剤化したときに安定な医薬となり 得ることや,水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離する(再 構成性に優れた)組成物を提供することを示しているとはいえない。
(エ) 以上によれば,本件化合物発明は,発明の詳細な説明に記載された発 明ではないし,発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者が当 該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものとすることもできな いし,また,その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照 らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものとすることは できない。
よって,本件化合物発明は,サポート要件を充足しない。
イ 本件製法発明について 本件製法発明の課題は,凍結乾燥粉末の形態のBMEの調製方法を提供 することにある。本件明細書の【0086】には,【0084】に記載さ れた方法によって調製した物質に凍結乾燥粉末の形態のBMEが含まれて いたことが記載されているから,本件製法発明は発明の詳細な説明に記載 された発明であって,その記載により当業者が発明の課題を解決すると認 識できる範囲のものである。
よって,本件製法発明は,サポート要件を充足する。
ウ 以上によれば,無効理由5に係る請求人ホスピーラの主張は,本件化合 物発明に関しては理由があり,本件製法発明に関しては理由がない。
争点(審決取消事由)
1 特許権者の主張する審決取消事由(A事件) 審決が,無効理由5(サポート要件違反)に基づき本件化合物発明に係る特 許を無効と判断したことは,誤りである(以下,「特許権者取消事由」とい う。)。
2 請求人ホスピーラの主張する審決取消事由(B事件) 審決が,無効理由を排斥して本件製法発明に係る特許を維持した判断のうち, 次の無効理由についての判断には誤りがある(以下,順に「請求人ホスピーラ 取消事由1」のようにいう。)。
? 無効理由5(サポート要件違反) ? 無効理由1(進歩性欠如(その1)) ? 無効理由2(進歩性欠如(その2)) ? 無効理由4(進歩性欠如(その3))
当事者の主張
1 特許権者取消事由(本件化合物発明のサポート要件違反についての判断の誤 り) ? 本件化合物発明が解決しようとする課題は,製剤化したときに安定な医薬 となり得て,また,水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離する組 成物となり得る本件化合物(凍結乾燥粉末の形態のBME)を提供すること である。【争いがない】 ? 本件化合物発明のサポート要件充足の有無(総論) 【特許権者の主張】 本件化合物発明のサポート要件に関して検討すべきは,?本件化合物( 凍結乾燥粉末の形態のBME)が発明の詳細な説明に記載されているか, ?発明の詳細な説明の記載若しくは示唆又は本件出願日時点の技術常識に より,本件化合物によって上記課題が解決できると当業者が認識できるか どうか,という点である。
そして,本件明細書の実施例1においては組成物の調製方法の詳細が記 載されており,その記載中には,本件化合物(凍結乾燥粉末の形態のBM E)の生成について疑義を生じさせるような科学的に不合理な記載は一切 ないから,当業者が,技術常識に照らして明細書の記載を読めば,実施例 1FD製剤には相当量の本件化合物が含まれていると理解する。また,実 施例1FD製剤に相当量のBMEが含まれていることは,FAB質量分析 の結果からも理解できる。これらの理解を妨げる技術常識は,審決におい ても,請求人ホスピーラの主張においても何ら示されていない。よって, ?の要件は満たされている。
また,実施例1FD製剤を用いた実験に係る実施例3及び5の記載を読 めば,実施例1FD製剤中の本件化合物によって,@製剤の保存安定性, A製剤の溶解性,B溶解に伴う有効成分(ボルテゾミブ)の急速な遊離( 加水分解容易性),という効果がもたらされ,発明の課題が解決されてい ると理解する。よって,?の要件も満たされている。
よって,本件化合物発明は,サポート要件を充足する。
【請求人ホスピーラの主張】 本件出願日時点の技術常識を踏まえると,本件明細書に接した当業者の 理解は次のようなものであるから,本件化合物(凍結乾燥粉末の形態のB ME)によって発明の課題が解決できるとは認識できない。
実施例1FD製剤中にBMEは存在するが,その量は不明である。
実施例1FD製剤は保存安定性及び溶解性という効果を示したが,こ の効果が本件化合物に起因したものであるのかが不明である(マンニト ールを賦形剤として用いた凍結乾燥の周知の効果にすぎない等の理解も できる。)。
実施例1FD製剤を試料としたプロテアソーム阻害活性アッセイの結 果(Ki値0.3)が,BMEの加水分解によりボルテゾミブが遊離し たことによって生じたものだとは必ずしもいえない。
? 本件化合物発明のサポート要件充足の有無(各論) 別紙のとおりである。
2 請求人ホスピーラ取消事由1(本件製法発明のサポート要件違反の判断の誤 り) ? 取消事由1-1(課題認定の誤り) 【請求人ホスピーラの主張】 サポート要件の充足性の判断に当たって,本件製法発明の課題につき,審 決が「凍結乾燥粉末形態のBMEの調製方法を提供すること」と認定したの は誤りである。正しくは,本件化合物発明の課題に準じて,「製剤化したと きに安定な医薬となり得て,また,水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容 易に遊離する組成物となり得る本件化合物(凍結乾燥粉末の形態のBME) の調製方法を提供すること」と認定すべきであった。
よって,本件製法発明につき,サポート要件を充足するとした審決の判断 は,その前提において誤りがある。
【特許権者の主張】 課題の認定について,審決に誤りがあることは争わない。
しかしながら,本件化合物発明につき上記1に主張したのと同様の理由に より,本件製法発明もサポート要件を充足するから,審決の課題認定の誤り は審決の結論に影響を及ぼさない。
? 取消事由1-2(課題を解決できるとした判断の誤り)【請求人ホスピーラの主張】 本件製法発明がサポート要件を充足するためには,医薬として許容され得 る物質としての本件化合物の調製方法を提供する,という課題を解決するも のでなければならない。
しかるに,発明の詳細な説明をみても,凍結乾燥製剤に含まれるBMEの 含有割合が不明である上に,同製剤におけるBMEの生成量を調整したり, BMEを同製剤から単離して定量したりする方法の開示はなく,そのような 方法が技術常識であったともいえない。また,少なくとも5種存在するBM Eの異性体を区別する方法も示されていない。
よって,出願時の技術常識に照らしても,医薬に使用できるような本件化 合物を調製することはできないので,本件製法発明は課題を解決できる発明 とはいえず,サポート要件を充足しない。
【特許権者の主張】 本件化合物という新規な物が本件発明の課題を解決する場合,本件化合物 の調製方法が少なくとも1つ示されていれば,当該新規な物の調製方法を提 供することにより,同様に課題を解決することになる。それ以上に,サポー ト要件の充足を検討するに当たって,凍結乾燥製剤中のBMEの定量や,凍 結乾燥製剤からのBMEの単離可能性等が問題になることはあり得ない。よ って,請求人ホスピーラの主張は根本的に誤っている。
また,本件製法発明の課題を医薬としての利用可能性を含めて認定すると しても,サポート要件違反の問題は生じない。なぜなら,実施例1の調製方 法は,実際の医薬品の調製方法に則したものであり,それによって得られた 実施例1FD製剤が相当量のBMEを含有し,本件発明の課題を解決してい ることを当業者が理解できるのであるから,更にBMEの単離や定量をする 必要はないからである。
3 請求人ホスピーラ取消事由2(本件製法発明の進歩性欠如(その1)の判断 の誤り)【請求人ホスピーラの主張】 本件製法発明は,甲1と甲2に基づいて容易に想到することができたもので ある。
? 審決は,甲2には,製剤の安定化の方法として凍結乾燥以外にも数多くの 方法があること,凍結乾燥の手法としては充填剤を使用しない場合もあるこ と,充填剤を使用する場合の充填剤にはマンニトール以外にも多様な選択肢 があること,が記載されており,このように様々な手法がある中で,マンニ トールを使用した凍結乾燥という特定の方法を採用する動機付けはないと判 断した。
しかしながら,甲2で具体的に挙げられている凍結乾燥以外の方法は六つ (可溶化,錯形成,リポソーム,マイクロカプセル,マイクロスフェア,ナ ノ粒子又はコロイド系),凍結乾燥の手法は充填剤の種類も含めて六つ(薬 剤単独で,又は充填剤としてマンニトール,リン酸ナトリウム緩衝液,デキ ストラン,スクロース若しくは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキス トリンを使用して)にすぎず,当業者が試してみることが実質的に不可能な ほどに厖大な選択肢が記載されているわけではない。むしろ,本件優先日現 在の技術水準に照らせば,マンニトールは凍結乾燥工程において第一に選択 される充填剤であった。
したがって,審決の上記判断は誤りである。
? 審決は,マンニトールを使用した凍結乾燥という特定の方法に想到したと しても,凍結乾燥は対象化合物の構造を変えないことを意図して行うもので あるとの技術常識からすれば,ボルテゾミブではなくBMEを得るために凍 結乾燥を行うことは,容易に想到できるとはいえない旨判断した。
しかしながら,本件製法発明は,水,ボルテゾミブ及びマンニトールの混 合物を調製して凍結乾燥するという構成によって特定されるものであり,「 BMEの調製」は発明の目的にすぎず,発明特定事項ではない。そして,こ の凍結乾燥により得られる凍結乾燥品は当然にBMEを含むので,「BME の調製」という目的の存否は本件製法発明の技術的範囲に影響せず,その実 質的な構成要件ではない。
したがって,審決の上記判断も誤りである。
【特許権者の主張】 請求人ホスピーラの上記各主張は,次のとおりいずれも失当である。
? 上記主張?について 甲2において,製剤の方法として凍結乾燥に触れる部分はごくわずかであ り,その中には凍結乾燥の利点だけでなく問題点も指摘されている。また, 凍結乾燥の具体的手法に関しても,充填剤を使うか否か,使うとして何を使 うかについては,薬剤に応じて様々な手法が記載されている。そのような中 から,マンニトールを充填剤に用いた凍結乾燥という特定の方法を選択する のが容易であるとするのは,いわゆる後知恵にほかならない。
? 同?について 本件製法発明における「BME」は,調製方法の対象となる最終物質であ るから,調製方法の発明における具体的な発明特定事項である。
4 請求人ホスピーラ取消事由3(本件製法発明の進歩性欠如(その2)の判断 の誤り)【請求人ホスピーラの主張】 本件製法発明は,甲1と周知技術に基づいて容易に想到することができたも のである。
? 薬剤の安定化のために,マンニトールを充填剤とした凍結乾燥により製剤 することは,甲2の記載により公知であるというにとどまらず,甲2及び甲 7の記載を考慮すれば周知技術である(甲7では,「凍結乾燥は多くの場合, 非経口製品の製造において第一選択の処理方法である」と記載され,例示さ れた4種類の充填剤の筆頭にマンニトールが記載されている。マンニトール が充填剤として第一の選択肢であることは,乙8(Thomas A. Jennings, Lyophilization Introduction and Basic Principles (1999)),乙9( V.J.Stella, et al., Development of parenteral formulations of experimental cytotoxic agents. I. Rhizoxin (NSC-332598) (1988))にも 記載されている。)。
よって,これが周知技術ではないとした審決の判断は誤りである。
? 甲1には,有望な抗がん剤であるボルテゾミブの製剤化の研究において, ボルテゾミブを液体製剤とすると安定性の面で問題があることが分かった旨 が開示されている。この開示に接した当業者にとって,安定化のために,マ ンニトールを充填剤とした凍結乾燥(上記?のとおり周知技術である。)と いう手法を適用することは容易である。
そして,凍結乾燥によって生成される物質がBMEであることは本件製法 発明の発明特定事項ではないから(上記3の【請求人ホスピーラの主張】 ?),本件製法発明は当業者にとって容易想到であり,これと異なる審決の 判断には誤りがある。
【特許権者の主張】 請求人ホスピーラの上記各主張は,次のとおりいずれも失当である。
? 甲7は,タンパク質を破壊することの少ない製剤方法として凍結乾燥を「 第一選択」としているのであるから,タンパク質を含まないボロン酸化合物 製剤である本件発明に適用し得る周知技術を甲7から認定することはできな い。
? その余の請求人ホスピーラの主張も,上記3で特許権者が主張したとおり いずれも失当である。
5 請求人ホスピーラ取消事由4(本件製法発明の進歩性欠如(その3)の判断 の誤り)【請求人ホスピーラの主張】 ? 以下のとおり,本件製法発明は,甲6と,甲5又は甲15,及び周知技術 に基づいて容易に想到することができたものである。
? 甲6は,ボルテゾミブと反応してボロネートエステルを形成するジヒドロ キシ化合物を化学構造により特定しており,D-マンニトールは当該ジヒド ロキシ化合物に当たる。また,甲5及び甲15には,p-ボロノフェニルア ラニン(ボロン酸抗腫瘍剤である点においてボルテゾミブと共通する。)の 溶解度を高めるという課題を解決するために,D-マンニトールとのアニオ ン錯体を形成することが開示されており,甲5の図1には,ボロン酸のボロ ネートエステルがアニオン錯体の形で得られることも記載されている。
そうすると,当業者であれば,甲6に記載のボルテゾミブの溶解度を高め るために,甲5又は甲15を参照し,甲6においてボルテゾミブと反応して ボロネートエステルを形成するジヒドロキシ化合物として,D-マンニトー ルを容易に選択し得る。
【特許権者の主張】 次の点からしても,審決の判断には誤りがなく,請求人ホスピーラの上記主 張は失当である。
? 甲6には,ボルテゾミブのボロネートエステルも記載されているが,安定 性や溶解性など,製剤としての特性については何ら記載がされていないから, およそ甲6発明を端緒として,医薬製剤に関する本件発明に至ることがない のは明らかである。また,化学構造に関する甲6の記載は非常に包括的であ って無数の選択肢を含むから,その中の一つの選択肢にすぎないBMEが甲 6に記載されているとはいえないし,BMEを選択することが容易であると もいえない。
? 甲5及び甲15に記載されたp-ボロノフェニルアラニンと,甲6記載の ボロン酸化合物とでは,前者が放射線治療において腫瘍細胞を集中的に破壊 するための手段として用いられるのに対し,後者は,それ自体で抗腫瘍活性 (プロテアソーム阻害活性)を有するというように,腫瘍治療の効果を発揮 する機序が全く異なるのであるから,この違いを度外視して両者を「ボロン 酸抗腫瘍剤」として一括りにするのは誤りである。また,審決は,甲5及び 甲15に記載のp-ボロノフェニルアラニンと甲6記載のボロン酸との化学 構造の違いに着目して,甲5及び甲15に記載された事項を甲6発明に適用 できないとしているのであるから,甲5及び甲15で形成されたアニオン錯 体がエステル体といえるとしても,そのことは審決の結論に影響を及ぼさな い。
裁判所の判断
1 特許権者取消事由について ? サポート要件充足性の判断手法について 特許請求の範囲の記載が明細書のサポート要件に適合するか否かは,特許 請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し,特許請求の範囲に 記載された発明が,発明の詳細な説明に記載された発明で,発明の詳細な説 明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決できると認識で きる範囲のものであるか否か,また,その記載や示唆がなくとも当業者が出 願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のも のであるか否かを検討して判断すべきである。
そして,サポート要件を充足するには,明細書に接した当業者が,特許請 求された発明が明細書に記載されていると合理的に認識できれば足り,また, 課題の解決についても,当業者において,技術常識も踏まえて課題が解決で きるであろうとの合理的な期待が得られる程度の記載があれば足りるのであ って,厳密な科学的な証明に達する程度の記載までは不要であると解される。
なぜなら,まず,サポート要件は,発明の公開の代償として独占権を与える という特許制度の本質に由来するものであるから,明細書に接した当業者が 当該発明の追試や分析をすることによって更なる技術の発展に資することが できれば,サポート要件を課したことの目的は一応達せられるからであり, また,明細書が,先願主義の下での時間的制約の中で作成されるものである ことも考慮すれば,その記載内容が,科学論文において要求されるほどの厳 密さをもって論証されることまで要求するのは相当ではないからである。
? 本件化合物発明の課題について 本件明細書の記載によれば,本件化合物発明が解決しようとする課題は, 製剤化したときに安定な医薬となり得て,また,水性媒体への溶解でボロン 酸化合物を容易に遊離する組成物となり得る本件化合物(凍結乾燥粉末の形 態のBME)を提供することである。そして,この課題が解決されたといえ るためには,凍結乾燥粉末の状態のBMEが相当量生成したこと,並びに当 該BMEが保存安定性,溶解容易性及び加水分解容易性を有することが必要 であると解されるから,これらの点が,上記?で説示したような意味におい て本件明細書に記載又は示唆されているといえるかについて検討することと する。なお,ここでいう「相当量」とは,医薬として上記課題の解決手段に なり得る程度の量,という意味である。
? 凍結乾燥粉末の状態のBMEが相当量生成したことについて ア 本件明細書の【0084】には,実施例1として,ボルテゾミブとD- マンニトールとの凍結乾燥製剤の調製方法が開示されている。そして,本 件出願日当時の技術常識に照らすと,同調製方法のように,tert-ブ タノールの比率が高く(相対的に水の比率が低く),過剰のマンニトール を含む混合溶液中で,周辺温度より高い温度で攪拌するという条件の下で は,ボルテゾミブとマンニトールとのエステル化反応が進行し,相当量の BMEが生成すると理解し得る。
また,本件明細書の【0086】には,【0084】記載の方法によっ て調製された実施例1FD製剤は,FAB質量分析により,BMEの形成 を示すm/z=531の強いシグナルを示したこと,このシグナルはボル テゾミブとグリセロール(分析時のマトリックス)付加物のシグナルであ るm/z=441とは異なっており,しかも,m/z=531のシグナル の強度は,m/z=441のシグナルと区別されるほど大きいことが開示 されている。これらの事項からすれば,実施例1FD製剤は,相当量のB MEを含むといえる。
したがって,本件明細書には,凍結乾燥粉末の状態のBMEが相当量生 成したことが記載されていると認められる。
イ 請求人ホスピーラの主張について 請求人ホスピーラは,FAB質量分析においては,ピークの大小をもっ て試料に含まれる物質の存在量の大小を評価できないのであるから,実施 例1の記載から凍結乾燥製剤に相当量のBMEが含まれていることを認識 できない旨主張する。
しかしながら,上記?に説示したとおり,サポート要件を充足するため には,厳密な科学的な証明までは必要としないと解されるところ,上記ア の凍結乾燥製剤の調製方法に関する知見(相当量のBMEが生成されてい ると考えられるとする甲60(丙教授の鑑定意見書)及び甲61(丁教授 の意見書)の記載を含む。)や,FAB質量分析により,m/z=531 の強いシグナルが確認されていることに照らせば,当業者は本件化合物発 明の対象物質(凍結乾燥粉末の状態のBME)が相当量生成したと合理的 に認識し得るというべきである。
したがって,請求人ホスピーラの上記主張は,上記アの判断を左右しな い。
? 保存安定性について ア 本件明細書の【0094】〜【0096】には,固体や液体のボルテゾ ミブは,2〜8℃の低温で保存しても,3〜6ヶ月超,6ヶ月超は安定で はなかったのに対して,実施例1FD製剤(上記?のとおり相当量のBM Eを含む。)は,5℃,周辺温度,37℃,50℃で,いずれの温度でも, 約18ヶ月間にわたって,薬物の喪失は無く,分解産物も産生しなかった との試験結果が開示されている。この記載によれば,本件明細書には,本 件化合物が,ボルテゾミブに比較して優れた保存安定性を有していること を当業者が認識し得る程度に記載されているといえる。
イ 請求人ホスピーラの主張について 請求人ホスピーラは,本件明細書の【0094】〜【0096】に記載 された保存安定性の向上は,マンニトールを賦形剤として用いた凍結乾燥 という周知技術の適用により奏されたものと認識することが自然である旨 主張する。
この点,確かに,実施例1FD製剤において,調製に供したボルテゾミ ブの全量がBMEとなっているとは限らず,マンニトールを賦形剤として 凍結乾燥されたボルテゾミブも含まれていると考えられるから,凍結乾燥 されたボルテゾミブの存在が,保存安定性の向上に寄与しているとも考え られるところである。しかしながら,相当量のBMEを含む製剤が保存安 定性を示している以上,BMEも保存安定性の向上に寄与していると考え るのが通常人の認識であるといえるし,これに反して,凍結乾燥されたボ ルテゾミブのみが保存安定性に寄与していると認めるべき事情は見当たら ない。
そうすると,サポート要件の充足のために必要とされる当業者の認識が 上記?のようなもので足りる以上,請求人ホスピーラの上記主張は,上記 アの判断を左右しない。
? 溶解容易性及び加水分解容易性について ア 本件明細書の【0088】【0089】には,実施例1FD製剤(上記 ?のとおり相当量のBMEを含む。)は,2mLの水に対し,振盪1〜2分以内で溶解は完全であったこと,1mLの「プロピレングリコール:EtOH:H 2O=40:10:50」に対し,振盪1分で溶解は完全であったこと,0.9%w/v生理食塩水に対し,濃度6mg/mLまで容易に溶解したこと,これとは対照的に,固体のボルテゾミブは,濃度1mg/mLで0.9%w/v生理食塩水に可溶ではなかったことが開示されている。この記載によれば,本件明細書には,本件化合物がボルテゾミブに比較して優れた溶解容易性を有していることが,当業者が認識し得る程度に記載されているといえる。
また,弁論の全趣旨によれば,ボロネートエステルと対応するボロン酸との間には次の式による平衡状態が成り立つとの技術常識があることが認められるから,本件化合物(凍結乾燥粉末の状態のBME)を水に溶解させたときエステル化の逆反応によりBMEからボルテゾミブが遊離すること,すなわち本件化合物が加水分解容易性を有することを,当業者は認識し得るといえる。
なお,本件明細書の【0090】には,本件化合物の加水分解容易性を確かめる目的で,実施例1FD製剤についてプロテアソーム阻害活性アッセイをした結果が記載されているが,アッセイの具体的な条件が明らかでないこと,観察されたKi値0.3nMがBMEのものかボルテゾミブのものかを評価するための確実な科学的知見がないことにかんがみると,同記載に基づいて当業者が本件化合物の加水分解容易性についての認識を得ることができるとはいえない。
イ 請求人ホスピーラの主張について 請求人ホスピーラは,本件明細書の【0088】【0089】に記載さ れた実施例1FD製剤の溶解性を示す試験結果は,マンニトールを賦形剤 として用いた凍結乾燥という周知技術の適用により奏されたものと理解す ることが自然である旨主張する。
しかしながら,上記?イに説示したのと同様の理由により,請求人ホス ピーラの上記主張は,上記アの判断を左右しない。
? 技術的事項に関する各論的主張について 本件化合物発明のサポート要件充足性に関し,両当事者は別紙のとおり 種々の主張をするところ,これらの主張に対する裁判所の検討結果は,別紙 の右欄に記載したとおりであり,特許権者の主張のすべてをそのまま肯定す ることはできないものの,実施例1FD製剤に相当量の本件化合物が含まれ ることについては1?a,b,?a,bにより,本件化合物の溶解性につい ては主として2a,bにより,加水分解性については3aにより,保存安定 性については4a,bにより,当業者が合理的に期待できる程度には,これ を肯定することができる。他方,請求人ホスピーラの主張は,以上の認定を 覆すに足りるものではない。
? まとめ 上記?〜?に検討したところによれば,本件化合物発明の特許請求の範囲 の記載は,サポート要件を満たすというべきであり,これを否定した審決の 判断は誤りである。
2 請求人ホスピーラ取消事由1(本件製法発明のサポート要件違反の判断の誤 り)について ? 本件製法発明の課題は本件化合物発明のそれと同様に認定すべきであり, これと異なる審決の認定に誤りがあることは,当事者間に争いがなく,当裁 判所も同様に解する。
もっとも,上記1のとおり本件化合物発明がサポート要件を充足し,本件 明細書の中でその調製方法の一例も実施例1として開示されている以上,本 件化合物発明を調製方法の観点からクレームし直した本件製法発明もサポー ト要件を充足するから,審決の解決課題の認定の誤りは,結論に影響を及ぼ さない。
? 請求人ホスピーラは,本件製法発明は,医薬として許容され得るBMEの 調製方法の提供を解決課題とするものであるところ,発明の詳細な説明をみ ても,凍結乾燥製剤に含まれるBMEの含有割合が不明であり,その量を調 整したりBMEを同製剤から単離する方法の開示はなく,BMEを医薬の成 分として用いるにあたって必要な定量や単離ができないから,医薬品として 許容され得るBMEの調製方法の提供という課題を解決することができる発 明とは理解できない旨主張する。
しかしながら,上記1に説示したとおり,実施例1FD製剤に相当量のB MEが含まれていること,BMEが保存安定性,溶解容易性及び加水分解容 易性という医薬として必要な効果を奏することを,当業者は本件明細書の記 載から合理的に認識できるといえるので,本件発明がサポート要件を充足す るためにはこのことをもって十分というべきである。BMEの定量及び単離 は,本件製法発明の課題解決のために必要な要素であるとまではいえず,サ ポート要件充足性を左右するものではない。
したがって,請求人ホスピーラの上記主張は採用することができない。
? よって,取消事由1は理由がない。
3 請求人ホスピーラ取消事由2及び3(本件製法発明の進歩性欠如(その1) 及び同(その2)の判断の誤り)について ? 審決による甲1発明の認定並びに一致点及び相違点の認定は,相当と認め られる。
? 相違点1及び2の容易想到性について ア 甲1には,次の事項が開示されている。
(ア) ボルテゾミブは,20Sプロテアソームの強力な阻害剤であり,抗が ん剤の一つとして提案されている(758頁)。
(イ) 製剤の観点から見たペプチドボロン酸誘導体の化学的安定性はこれま で文献に詳細には報告されておらず,非経口投与のためにボルテゾミブ を製剤化する試みにおいて,不規則な安定性の挙動を示し,そして特定 の溶媒に極めて不安定であるという課題があった(758頁)。
(ウ) ボルテゾミブは,多数の実験条件下で酸化による分解を受けやすく, 分解は,過酸化物とおそらくは分子酸素とによって断然加速された(7 65頁)。
イ 甲1の上記開示事項によれば,甲1発明のボルテゾミブを医薬として実 用化するためには,酸化によって分解しやすいという化学的不安定性を解 消するという課題があることが示されている。しかしながら,課題解決の ための手段や方法等は記載されておらず,ましてや,具体的な手段として のエステル化又は凍結乾燥については記載も示唆もないから,甲1発明の ボルテゾミブを,本件発明の「凍結乾燥粉末の状態のBME」とする動機 付けはない。
したがって,甲1発明に接した当業者が,相違点1及び2に係る構成を 本件発明の構成とすることを容易に想到し得たとはいえない。
ウ なお,本件各証拠(甲2,甲7等)によれば,凍結乾燥が安定性及び溶 解性の点で有利な製剤方法であることは技術常識と認められ,凍結乾燥の 際に用いる充填剤(賦形剤)としてマンニトールを選択することも周知技 術と認められる(これらを技術常識周知技術としなかった審決の認定は 支持できない。)。そうすると,甲1には課題解決のための手段や方法に ついて記載も示唆もないとはいえ,当業者が,ボルテゾミブを,安定性向 上という医薬品に対する一般的要請に基づき,マンニトールを賦形剤とし て用いた凍結乾燥により製剤すること自体は容易想到であると解する余地 がある。
しかしながら,本件各証拠によれば,凍結乾燥は,化合物の性質を変え ないために行われるものであることもまた技術常識であるから(この点に ついての審決の同旨の認定は支持できる。),あくまでも,容易想到であ るのは「マンニトールを賦形剤として凍結乾燥した『ボルテゾミブ』」で あって,本件発明の「凍結乾燥粉末の状態の『BME』」とは別個の化合 物である。
したがって,いずれにせよ,本件発明は,甲1発明に基づいて容易に想 到し得たとはいえない。
? 請求人ホスピーラの主張について 請求人ホスピーラは,「BMEの調製」は発明の目的にすぎず発明特定事 項とはいえない旨も主張するが,発明の要旨認定は,特段の事情のない限り, 特許請求の範囲の記載に基づいて行われるべきであり,本件において特段の 事情は認められないから,請求人ホスピーラの当該主張も採用することがで きない。
? 以上によれば,本件製法発明につき,甲1発明を引用発明として進歩性を 欠くとはいえないとした審決の判断に誤りはない。
4 請求人ホスピーラ取消事由4(本件製法発明の進歩性欠如(その3)の判断 の誤り)について ? 審決による甲6発明の認定並びに一致点及び相違点の認定は,相当と認め られる。
? 相違点1の容易想到性について ア 甲6には,甲6発明のボロネートエステルについて次の開示がある。
(ア) 従来技術として,N-末端ペプチジルボロン酸エステルおよび同酸化 合物一般および特定の化合物の合成は,すでに文献に記述されており, これらの化合物は,ある種のタンパク分解酵素の阻害剤であることが示 されているが,甲6発明は,以前には知られていなかったペプチジルボ ロン酸エステルを提供すること,ペプチジルボロン酸エステルをプロテ アソーム機能の阻害剤として使用する方法を提供することを課題とする (42頁,45頁)。
(イ) ボルテゾミブのボロネートエステルは,甲6発明において例示される ペプチジルボロン酸エステルの一つである(19・20頁(請求項5 1),21・22頁(請求項57))。
(ウ) 阻害を必要とする細胞を効果的成長阻害量で化合物と接触させて癌細 胞の成長を阻害する方法において,プロテアソーム阻害剤である化合物 として,ボルテゾミブのボロネートエステルを選択することができ,ボ ロネートエステルは,ボロン酸の酸基を,好ましくは,ピナコール,パ ーフルオロピナコール,ピナンジオール,エチレングリコール,ジエチ レングリコール,1,2-シクロヘキサンジオール,1,3-プロパン ジオール,2,3-ブタンジオール,グリセロール又はジエタノールア ミンから選択される,ジヒドロキシ化合物と反応することによって得ら れる(25頁(請求項67),42〜45頁,58頁)。
イ 上記アの開示事項によれば,甲6発明の課題を解決するペプチジルボロ ン酸エステルとして,ボルテゾミブのボロネートエステルが例示されてい る。しかしながら,ボロネートエステルを得るためにボルテゾミブとエス テル反応させるジヒドロキシ化合物について,マンニトールは甲6に例示 された多種類のジヒドロキシ化合物(上記ア(ウ))に含まれていない。また, プロテアソーム機能の阻害剤として使用する方法を提供するという課題と の関係で,甲6に例示された以外にも無数に存在するジヒドロキシ化合物 の中からマンニトールを選択することを示唆するような記載は甲6にはな く,そのような選択が技術常識であるともいえない。
したがって,ボルテゾミブと反応させるジヒドロキシ化合物としてマン ニトールを選択し,相違点1に係る本件発明の構成とすることは,当業者 が容易に想到し得たとはいえない。
? 相違点2の容易想到性について 甲6において,請求項63として「請求項……,51,……記載の化合物 または薬学的に許容され得るその塩,および薬学的に許容され得る担体もし くは希釈剤を包含する薬学組成物」が特許請求され(25頁),ここで引用 された請求項51で特許請求されている化合物には,ボルテゾミブのボロネ ートエステルが含まれている(上記?ア(イ))。
しかしながら,上記請求項63の記載によっても,甲6発明の化合物(ボ ルテゾミブのボロネートエステル)がとり得る形態は,せいぜい,薬学的に 許容され得る担体もしくは希釈剤を包含する薬学組成物にとどまるものであ るところ,甲6には,甲6発明の化合物と薬学的に許容される担体との凍結 乾燥粉末の形態をとることについては記載も示唆もない。また,化合物を凍 結乾燥すること自体は周知技術であるとしても,甲6発明の化合物を凍結乾 燥することを動機付ける記載ないし示唆は甲6には見当たらない。
したがって,甲6発明の化合物(ボルテゾミブのボロネートエステル)を 凍結乾燥粉末の状態とすることは,当業者が容易に想到し得たとはいえない。
? 請求人ホスピーラの主張について 請求人ホスピーラは,相違点1につき,マンニトールは甲6発明に記載さ れたジヒドロキシ化合物の化学構造を有すること,甲5及び甲15にはp- ボロノフェニルアラニンの溶解度を高めるためにマンニトールとのアニオン 錯体を形成する旨が開示されていること,甲5にはボロン酸のボロネートエ ステルがアニオン錯体の形で得られる旨も記載されていることから,甲6発 明並びに甲5及び甲15の記載事項に基づいて本件発明を想到することは容 易である旨主張する。
しかしながら,まず,甲6において,ボロン酸とエステル体を形成するジ ヒドロキシ化合物の化学構造に関する甲6の記載は非常に包括的であって無 数の選択肢を含むから,その中の一つの選択肢にすぎないBMEが甲6に記 載されているとはいえないし,BMEを選択することが容易であるともいえ ない。また,甲5及び甲15に記載されたp-ボロノフェニルアラニンがボ ルテゾミブと同様の抗腫瘍活性(プロテアソーム阻害機能)を有することを 裏付ける証拠はないから,甲5及び甲15の記載事項を甲6発明に適用する ことの動機付けは認められないし,たとえ適用したとしても,甲5及び甲1 5に開示されたアニオン錯体と本件発明のエステル体とは,化学構造が一部 類似するにとどまり同一ではないから,本件発明の構成を得ることはできな い。
したがって,甲6発明並びに甲5及び甲15の記載事項に基づいて本件発 明を想到することが容易であるとはいえず,請求人ホスピーラの上記主張は 採用することができない。
? 以上によれば,本件製法発明につき,甲6発明を引用発明として進歩性を 欠くとはいえないとした審決の判断に誤りはない。
5 結論 ? 審決の判断のうち,本件化合物発明に係る特許はサポート要件に違反し無 効であるとの判断には誤りがある。また,この判断に沿って,物の発明に関 する他の請求項(19,20,44,46)についても特許は無効であると した審決の判断にも誤りがある。
よって,これらの請求項について,審決を取り消すべきである。
? 審決の判断のうち,本件製法発明に係る特許についての無効請求はいずれ の無効理由に照らしても成り立たないとの判断には,結論において誤りはな い。また,この判断に沿って,方法の発明に関する他の請求項(38〜4 2)について無効請求は成り立たないとした審決の判断にも誤りがない。
よって,これらの請求項については,請求人ホスピーラ(B事件原告)の請求を棄却すべきである。
追加
鶴岡稔彦 別紙技術的事項に関する当事者の主張及び裁判所の判断注:表内で引用された文献(略称)で証拠番号の記載がないものにつき,本件の証拠番号との対応は次のとおりである。
丙意見書甲60丁意見書甲61戊鑑定書乙14戊鑑定書2乙15己乙2庚実験1甲25庚実験3甲271本件優先日当時の当業者は,本件明細書に接したとき,実施例1FD製剤に相当量の本件化合物が含まれていると理解できるか?凍結乾燥工程の内容から(本件明細書【0084】)特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断【0040】の記載により,B当業者は【0040】の記載かzからBMEが得られる反ら,Bzのエステル化反応a応機序の概略を理解できによりBMEが得られるとる。理解できる。
【0084】に記載された条件丙意見書には,溶解状態,【0066】の合成の初期段階において、混合溶液の調製温度,マンニトール量のそでの糖部分の組み込み,段階で相当量のBMEが生れぞれがどの程度BMEの【0082】のBzとBMEの成しているものと理解でき生成量に影響するか及びそ平衡,FABも併せて考える(丙意見書,丁意見書)。の根拠は一切示されていなると,【0084】の条件で,い。BMEが相当量生成すると丁意見書には,tert-ブタノ合理的に期待することがでbールの比率,マンニトールきると考えられる。
量,温度のそれぞれがどの程度BMEの生成量に影響するか及びその根拠は一切示されておらず,BMEが相当量生成したなどと言えるはずがない。
特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断凍結乾燥段階は,更に凍結凍結した固体の中でエステエステル化は,凍結乾燥のと乾燥との工程に分けられ,ル化反応が進行するとは考前のtert-ブタノール,加温凍結工程で氷晶として水なえられない。下に進行し,凍結乾燥時にどの溶媒が抜ける際にも,はほとんど進まないと考えdエステル化反応が進行するられる。
(丁意見書)。
?FAB質量分析の結果【0086】から特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断データ自体の信用性がない。m/z=531のピークがBMEで?測定条件の開示がくあることは正しく,測定でな,FAB分析のパラメータをきないとする証拠もないのa変えればシグナルの強度もで,信頼性は肯定し得る。
変わると理解する。
?生データの開示がない。
凍結乾燥品のFAB質量分FAB質量分析は再現性がFAB単独では,BMEの析結果が,BMEの形成を悪く,定量に不向きな分析生成量は分からないが,示すm/z=531の強いシグナであり,仮に定量のために【0066】の合成の初期段階ルを示したこと(【0086】用いる場合には相当の努力での糖部分の組み込み,前段)から,凍結乾燥製剤と注意を払って繰り返し測【0082】のBzとBMEのに相当量のBMEが生成し定を行い,得られたスペク平衡,【0084】の条件,Fているものと理解する。トルを詳細に分析する必要AB観測可能な量であるこbがあることは,当時の技術とをあわせて考えると,相常識であった。【0086】の当量生成すると認定し得る。
記載からは,そのように測定されたことは読み取れず,スペクトルの開示もないから,相当量のBMEが生成していることを示すとはいえない(戊鑑定書)。
エステル化合物の分子イオFAB質量分析でBMEのBMEの分子イオン強度のン強度は非常に小さいのが強いシグナルが出たことか点からは、BMEの存在量通常であり(己),それにらは,BMEが(他のエスに関する知見を得ることはもかかわらず,FAB質量テル化合物と異なり)中性できない。
c分析でBMEの強いシグナ原子の衝突に対して比較的ルが示されたことから,B安定であるためであろうとMEが多量に生成されたと理解することはあっても,理解する。BMEの量について知見を得ることはない。
特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断m/z=441のシグナルが小さm/z=441のシグナルは,Fかったこと【0086】(後段)AB測定の際の,溶媒のグは,BzグリセロールエスリセロールとBzの反応をテルが比較的不安定である示すものなので,BMEのためであると理解され,凍生成量とは無関係だといえd結乾燥品中にBzが相当量る。
存在していたことを否定しない。
Bzの単量体や多量体のシ上記aと同じ。
グナルについての記載がなeいことからしても,Bzの量を理解できない(戊鑑定書)。
2本件優先日当時の当業者は,本件明細書に接したとき,実施例3で示された実施例1FD製剤の優れた溶解性が本件化合物に起因すると理解できるか特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断試料である実施例1FD製単離はされていなくても,剤からBMEが単離抽出さ1?bのとおり,BMEがれていないのであるから,相当量生成することを否定a溶解性が本件化合物の性質できないので,溶解性はBだとはいえない(戊鑑定書MEに由来するとの理解は2)。可能である。
BMEは酸性度が高いた明細書【0082】ではBME丁意見書は,これを支持すめ、容易にBMEイオンをイオンの存在は全く想定さる他の証拠はないものの,生成して溶解するとの技術れておらず,特許権者の主BMEの化学構造と矛盾し常識に基づき(丁意見書),張は明細書の記載に基づかない見解であるから,特許b理解できる。ない。権者の主張を裏付ける証拠また,丁意見書は,BMEの一つであるといえる。化には少なくとも五つの異性学構造が類似しているので,体があるうち,その一つに他の4つの異性体でも同様限定して議論している。のことがいえる。
BMEはBzに比べて水酸?水酸基が溶解性にプラス?丙意見書は,溶解度に関基が多いため溶解性に優れ,だとしても,分子量が大しては、これを支持する他凍結工程で長時間に亘り溶きいことは溶解性にマイの証拠はないものの,BM液の状態を維持し、分散性ナスであるから,BMEE及びBzの化学構造と矛cを維持しながら固体を析出がBzよりも溶解性に優盾しない見解であり,首肯する。このため凍結乾燥製れるとはいえない。また,するに足りる。
剤において微細な固体としBMEの異性体によって?もっとも、溶解度の違いて析出しており,再び水にも異なるはずである。がどのようにして固体の析溶かしたときの溶解性が高?凍結工程は,溶液をそ出をもたらすかについては、
特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断い。これに対し,Bzは溶のまま凍結するのであり,丙意見書の説明は,実施例解度に劣るので,凍結工程濃縮という事象は生じな1の条件(tert-ブタノールで溶液が濃縮されてくると,いから,Bzが析出しての存在等)を十分に考慮に早い段階で溶解状態を維持凝集するということはあ入れていないきらいがある。
できなくなり,固体が一度り得ない。
に析出し,その結果凝集が生じる(丙意見書)。
庚実験1・3から、凍結乾庚実験1・3は,対照試料庚実験1,3は,@Bzと燥製剤の優れた溶解性がBが凍結乾燥粉末ではなく単マンニトールの単なる混合MEに起因することが理解なる混合粉末であることな粉末,ABzとトレハローできる。どから,科学的な対照実験ス等の凍結乾燥品との比較とはいえない。で,いずれも別の系での溶解度の大小なので,これらdにより、凍結乾燥粉末の状態におけるBzとBMEとの溶解度の違いについての情報を得ることはできない。
溶解度と溶解速度は別のも(仮にBMEが「相当量」溶解度と溶解速度はともかのであり,凍結乾燥のメカ生成するとしても,)溶液く,1?bのとおり,BMニズムに照らすと,マンニ調製の際に加えられた大過Eが相当量生成することをトールと共に凍結乾燥した剰のマンニトールのうちの否定できないので,溶解性からといってBzの溶解度が相当量はBMEにならずにはBMEに由来するとの認向上するわけではない。実マンニトールのままである識は可能である。
施例1FD製剤の優れた溶解から,凍結乾燥工程で賦形e性は,溶解度に優れたBM剤として働く。したがって,Eによるものであると理解得られた凍結乾燥粉末の溶される。解性が,BME自体の物性による効果なのか,マンニトールを賦形剤とした凍結乾燥の周知の効果なのか,不明である(戊鑑定書2)。
3本件優先日当時の当業者は,本件明細書に接したとき,本件化合物が優れた加水分解特性を有していると認識できるか特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断【0082】「水性媒体でに,【0082】特許権者の引用当業者は,は,【0082】のボロン再構成するとき,組成物中にした文章に続いて,ボロン酸酸エステルとボロン酸との平存在する任意のボロン酸エスエステルとボロン酸との平衡衡からエステル化及び加水分aテルと,対応するボロン酸とにおける相対濃度が種々のフ解のファクタを理解し,これの間に平衡が確立される。典ァクタにより決まることを述らが不可逆反応ではないこと型的には,水の添加後素早べたものであり,エステルのから、エステル化による化合 特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断く,例えば,10-15分以加水分解が容易か否かとはができたのであれば、加水分内に平衡に達する」と明記さ関係ない。解させる方向に平衡を誘導れている。することもできると認識する。
【0090】のプロテアソーム?左記主張は,BMEにはそもそも,本件明細書の記載阻害アッセイで実施例1FDPa阻害活性がないことをから,アッセイ条件下での平製剤のKi値(0.3nM)がB前提とするが,その前提は衡状態が分からないので,Kzと同じであったことから、証明されておらず,技術常i加水分解性のこを論値でとBE優れ加水分解特性Mがた識でもない。かえって,本ずるのは困難である。
を有していることを当業者は件優先日当時,ペプチジル理解できる。ボロン酸だけでなくその糖エステルもPa阻害活性を有すること,糖エステルの方が高い活性を示す場合もあることが公知であった。
右記?につき,Ki値はアッ?BzのKi値は,他の公セイにより求めるものである知文献では0.6nMとされてから,文献によって異なり得いたから,【0090】で測定る。された0.3nMというKi値はBzのものとは理解できない。
b?BMEにはPa阻害活性がないとすると,実施例1FD製剤を再構成したサンプル(BMEとBzが平衡状態にある)Bz単独が,と比べて,Ki値が低い(Pa活性が高い)又は等しいというのは不合理である。
特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断【0088】のHPLC分析の際の注射器レベル(溶媒少量)で希釈によりエステルの加水は加水分解がそれほど進んで分解が更に進んでBzが遊いない可能性はあるが,この離するから,このHPLC分析ことは,本件化合物そのものcで得られたBzの量が,の加水分解性を否定するに実施例1FD製剤を再構成足りる事情ではない。
したサンプルのBzの量を示すものではない。
BMEとBzとの平衡に関す【0082】の記載は,平衡で存【0082】の平衡からみて,Bる【0082】の記載から,BM在するBMEとBzの相対濃MEの調製と再構成は,Eの加水分解が容易であると度が,溶液のpH等の複数のtert-ブタノール添加,40℃理解する。ファクタに依存することが示加温等の条件の違いから,平されているだけである。溶液衡が,@エステル化でBME溶液調製の際の条件(tert-調製のBが際にME相当量生生成の方向か,A加水分解でdブタノール添加,40℃加温)成される(=平衡がBMEのBz生成の方向のどちらかにでは平衡がエステル化に傾側に大きく偏っている)こと傾くことはあり得る。
き,再構成の際の条件(常温と,再構成の際にBzが容易の水)では平衡がBzに傾くのに遊離される(=平衡がBzは,化学平衡の常識である。の側に大きく偏っている)こととは両立しない。
4本件優先日当時の当業者は,本件明細書に接したとき,実施例5の記載から,本件化合物が保存安定性を有すると理解できるか特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断【0094】〜【0096】の記試料である実施例1FD製剤単離はされていなくても,1載により,本件化合物発明からBMEが単離抽出されて?bのとおり,BMEが相当(凍結乾燥粉末形態のBいないのであるから,保存安量生成することを合理的に期ME)が優れた保存安定性定性が本件化合物の性質だと待できるので,安定性はBMを有していることを当業者はいえない(戊鑑定書2)。Eに由来するとの理解は可能aは理解できる。である。
BMEでは,Bzのボロン丙・丁意見書には理由と機序丙・丁意見書は,これを支持酸の部分がエステル化してが説明されていない。Wu〔甲する他の証拠はないものの,保護されるから,安定性が1〕には「スキーム2」「ス化学構造からすれば,妥当な高まる(丙意見書,丁意見キーム3」を参照して可能性推論といえる。
b書)。のある酸化の機序が説明されているが,丙意見書では,このような機序による酸化がBMEでは生じないとする理由は述べられていない。また, 特許権者の主張請求人ホスピーラの主張裁判所の判断BMEはBzと別の物質なのだから,Bzと別の機序により分解されることも想定される。
凍結乾燥製剤中のマンニト凍結乾燥製剤中のマンニトーマンニトールの状態はともかールは(ガラス化)非晶質ルは結晶質状態で存在するとく,賦形剤としてのマンニトc状態で存在するので,Bzいうのが技術常識であるールがBzを安定化することの酸化分解を防ぐことはで(Vries[甲2])は周知ではない。
きない(丙意見書)。
庚実験1・3から、凍結乾庚実験1・3は,対照試料がBzとマンニトールとの凍結燥製剤の優れた保存安定性凍結乾燥粉末ではなく単なる乾燥製剤であって非エステルがBMEに起因することが混合粉末でるとどら化のものを比較例とするためあこなか,理解できる。科学的な対照実験とはいえなには,実施例1でtert-ブタノい。ールの量を調節することが考えられる。
上記2dのとおり,庚実験1,d3は,@Bzとマンニトールの単なる混合粉末,ABzとトレハロース等の凍結乾燥品との比較であり,単に別の系での安定性の大小をみているにすぎず、BzとBMEの安定性の大小についての情報は得られない。
右記主張は,サポート要件(仮にBMEが「相当量」生上記1?bのとおり,BMEの判断に当たって,公知技成するとしても,)溶液調製が相当量生成すると合理的に術を超える効果という,よの際に加えられた大過剰のマ期待することができるので,り高い課題を設定して,当ンニトールのうちの相当量はマンニトールの寄与は否定で該課題が解決できることのBMEにならずにマンニトーきないものの,基本的には安記載がないことを理由にサルのままであるから,凍結乾定性はBMEに由来すると考ポート要件違反とするもの燥工程で賦形剤として働く。えるのが自然である。
eであり,これは,サポートしたがって,得られた凍結乾要件の判断と進歩性の判断燥粉末の保存安定性が,BMとを混同するものであってE自体の物性による効果なの失当である。か,マンニトールを賦形剤とした凍結乾燥の周知の効果なのか,不明である(戊鑑定書2)。
裁判長裁判官 鶴岡稔彦
裁判官 上田卓哉
裁判官 石神有吾
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