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| 事件 |
平成
26年
(行ケ)
10045号
審決取消請求事件
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| 裁判所のデータが存在しません。 | |
| 裁判所 | 知的財産高等裁判所 |
| 判決言渡日 | 2014/12/24 |
| 権利種別 | 特許権 |
| 訴訟類型 | 行政訴訟 |
| 判例全文 | |
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判例全文
平成２６年１２月２４日判決言渡 同日原本受領 裁判所書記官 平成２６年（行ケ）第１００４５号 審決取消請求事件 口頭弁論終結日 平成２６年１２月３日 判 決 原 告 ノバルティス アーゲー 訴訟代理人弁護士 片 山 英 二 訴訟代理人弁理士 小 林 浩 同 日 野 真 美 同 吉 光 真 紀 被 告 特 許 庁 長 官 指 定 代 理 人 川 口 裕 美 子 同 内 藤 伸 一 同 瀬 良 聡 機 同 根 岸 克 弘 主 文 １ 特許庁が不服２０１３−７０３０号事件について平成２５年９ 月３０日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。 事実及び理由 第１ 請求 主文と同じ。 第２ 事案の概要 1 １ 特許庁における手続の経緯等 原告は，平成１３年５月９日，発明の名称を「骨代謝疾患の処置のための 医薬の製造のための，ゾレドロネートの使用」とする発明について特許出願 （特願２００１−５８５７３９号。パリ条約による優先権主張日：平成１２ 年５月１９日，優先権主張国：イギリス，請求項数１０。以下「本願」とい う。）をし，平成２０年４月２４日付け手続補正書（請求項数１４）を提出 して特許請求の範囲を補正したところ，平成２３年１０月２８日付けで拒絶 理由通知を受けたため，平成２４年３月９日付け誤訳訂正書（請求項数１０） を提出して特許請求の範囲及び明細書の補正を行ったが，同年１２月１３日 付けで拒絶査定を受けたことから，平成２５年４月１７日，これに対する不 服の審判を請求し，併せて同日付け手続補正書により特許請求の範囲を補正 した（請求項数１０。以下「本件補正」という。 。 ） （甲４，５，７，８，１ ５〜１７） 特許庁は，前記 審判請求を不服２０１３−７０３０号事件として審理 し，平成２５年９月３０日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との審決 （以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同年１０月１５日，原告 に送達された。 原告は，平成２６年２月１０日，本件審決の取消しを求める本件訴訟を提 起した。 ２ 特許請求の範囲の記載 本件補正後の特許請求の範囲の請求項１の記載は，次のとおりである（甲１ ７）。以下，この請求項１に記載された発明を「本願発明」といい，本願に係る 明細書（甲８により訂正された甲４）を「本願明細書」という。 【請求項１】 ２−(イミダゾル−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン 酸（ゾレドロン酸）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む処置 2 剤であって，ビスホスホネート処置を必要とする患者に４ｍｇのゾレドロン酸 を１５分間かけて静脈内投与することを特徴とする処置剤。 ３ 本件審決の理由の要旨 本件審決の理由は，別紙審決書の写しのとおりである。要するに，本願発 明は，本願の優先日前に頒布された以下のアの引用例１に記載された発明（以 下「引用発明」という。 ，イの引用例２及びウの引用例３に記載された発明 ） に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり，特許法２９ 条２項の規定により特許を受けることができない，というものである。 ア 引用例１：「Cancer Investigation, Jan 2000, vol.18, no.suppl. 1, p.68-69（邦題：「多発性骨髄腫及び乳癌におけるゾレドロン酸対パミドロ ン酸の第 II 相試験」」 ）（甲１） イ 引用例２：「Cancer, 1997, vol.80, no.8 suppl., p.1699-1701」（甲２） ウ 引用例３：「Endocrine Reviews, 1998, vol.19, no.1, p.80-100」（甲３） 本件審決が認定した引用発明は，次のとおりである。 ゾレドロン酸を有効成分として含む薬剤であって，乳癌又は多発性骨髄腫 のような溶骨性疾患の患者に４ｍｇのゾレドロン酸を５分間かけて点滴する ことを特徴とする薬剤。 本願発明と引用発明との対比 本件審決が認定した本願発明と引用発明との一致点及び相違点は，以下の とおりである。 ア 一致点 ２−(イミダゾル−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホス ホン酸（ゾレドロン酸）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として 含む処置剤であって，ビスホスホネート処置を必要とする患者に４ｍｇの ゾレドロン酸を分単位の一定時間をかけて静脈内投与することを特徴とす る処置剤。 3 イ 相違点 分単位の一定時間が，引用発明では「５分間」であるのに対し，本願発 明では「１５分間」である点。 ４ 取消事由 相違点に係る容易想到性の判断の誤り（取消事由１） 本願発明の効果に係る判断の誤り（取消事由２） 第３ 当事者の主張 １ 取消事由１（相違点に係る容易想到性の判断の誤り）について 〔原告の主張〕 本件審決は，本願発明と引用発明との 相違点について， 引用例１は，ゾレドロン酸の第U相試験に関する文献であり，該試験の結果， 一定の効果を有するものとされたことが記載され，第V相試験へ進んでいる ことも記載されているから，第V相試験において，第U相試験では出なかっ た副作用が出ることはあり得るし，それを避けるべく，用法・用量を設定す ることは当業者が通常行うことであるとの前提に立った上で，引用例３には， ビスホスホネートの静脈内投与においては，急速な点滴が腎不全を招くので， 大量の液体でゆっくりと点滴することが好ましい旨の記載があり，また引用 例２にはゾレドロン酸が５−３０分の点滴で投与され，２０分の点滴で血清 カルシウムレベルの低下効果があったことが記載されていることから，引用 例１ないし３を併せ見た当業者であれば，引用発明の５分間という点滴の時 間をゆっくりとしたものにするに当たり，１５分間という時間に到達するこ とは，実験的に適宜なし得たことである旨判断した。 引用例２の記載事項の認定の誤り しかし，引用例２には，０．０２ｍｇ／ｋｇ及び０．０４ｍｇ／ｋｇの投 与量で２０分間の投与が行われた例と，０．２−８ｍｇの投与量で５分間の 投与が行われた例が記載されているにすぎない。４及び８ｍｇの投与量につ 4 いては，２０分間の投与は行われていないことが明らかである。 したがって，引用例２にはゾレドロン酸が５−３０分の点滴で投与された ことが記載されている，すなわち投与量とは無関係にゾレドロン酸を５−３ ０分で点滴を行うことが記載されているとする本件審決の認定は，明らかに 誤りである。 引用例１及び２から本願発明の課題を把握することは困難であること ア 本願発明の課題は，本願明細書の段落【０００６】【００３０】〜【０ ， ０３２】によれば，ゾレドロン酸４ｍｇで５分間の静脈内投与に際して腎 臓への有害事象の発生が見られることに鑑みて，ゾレドロン酸の静脈内投 与において，優れた有効性を維持しつつ，腎臓に対する安全性を改善する ことであり，本願発明は，当該課題を，用量を変更せずに投与時間を５分 から１５分に延長することによって，解決したものである。 これに対し，引用例１は，臨床第U相試験において，４ｍｇのゾレドロ ン酸を５分間静脈内投与する際の，多発性骨髄腫患者及び乳癌患者におけ る骨合併症に対する有効性及び安全性を評価したものであり，骨代謝マー カーの１つであるＣａ／クレアチニンの中央値が記載され，腎臓に対する 副作用の指標となるクレアチニンを測定したことを示す根拠があるもの の，これに対する言及がない以上，当該試験の結果，当該用法用量におい て腎毒性は生じていないことが把握できる。したがって，引用例１の記載 から，腎臓に対する安全性の改善という課題の存在を認識すること自体が 困難であったことは明らかである。 引用例２は，引用例１の更に前段階の臨床第T相試験であり，治験薬に ついて臨床安全用量の範囲ないし最大安全量を推定することを目的とし， 併せて吸収・排泄等の薬物動態学的検討を行い，第U相試験に進み得るか 否かの判断資料を得ることを目的としている。そして，引用例２には，当 該試験における最大投与量である８ｍｇの 5 分間投与で，腎臓に対する毒 5 性が見られなかったことが記載されているのであるから，当該用法用量が 最大安全量であることが推定でき，当業者は，当該最大安全量の範囲内で ある４ｍｇの５分間投与については当然に腎毒性を生じない用量である と理解する。したがって，引用例２においても，ゾレドロン酸４ｍｇの５ 分間投与について，腎臓に対する安全性の改善という課題を認識すること ができないことは明らかである。 このように，引用例１及び２に記載の発明は，本願発明の課題を何ら示 唆するものではないから，これらを組み合わせても，本願発明の課題を把 握することは困難であり，その解決手段たる本願発明に容易に到達するこ とはできない。 イ 被告は，この点について，医薬品において，腎毒性を含め様々な安全性 についての検討は当然の課題であり，引用例１にはゾレドロン酸とパミド ロン酸とが類似する安全性を有することが記載され，引用例２にも腎毒性 が検討された旨の記載がある上，パミドロン酸をはじめとするビスホスホ ネート製剤に腎機能を悪化させるリスクがあることは技術常識であった から，ゾレドロン酸についても，腎機能を悪化させるリスクがあることは 当業者に明らかであったとし，当業者にはゾレドロン酸の腎毒性に対する 安全性の課題の認識があった旨主張する。 しかし，当業者は，医薬には一般に安全性の課題があり，さらにビスホ スホネート製剤には腎機能を悪化させるリスクがあるという認識に立っ て，ゾレドロン酸について臨床第T相試験及び臨床第U相試験が行われ， その結果，ゾレドロン酸では腎毒性が問題にならないことが確認されてい るのであるから，再び一般論に立ち返って腎機能を悪化させるリスクがあ るとする被告の主張は，事後分析的であり事実に反する。ゾレドロン酸の 腎毒性が，実際にはパミドロン酸よりも高い頻度で発現し，そのため，優 れた有効性を維持しつつ，腎臓に対する安全性を改善するという課題があ 6 ることは，その後の第V相試験の結果が報告されるまでは，全く予想でき なかったのである。被告の上記主張は理由がない。 なお，被告は，第T相試験，第U相試験の結果にかかわらず，より大人 数の患者を対象とする第V相試験においても，腎臓に対する安全性が課題 として存在するのは当然のことであり，引用例１及２はともに腎臓に対す る安全性という課題を前提とするもので，本願発明の課題を把握すること に困難はない旨主張する。 しかし，臨床第V相試験は，第T相試験，第U相試験における安全性の 検討の結果に基づいて決められた用法・用量について，有効性，安全性を 確認する試験であり，用法・用量を変更することは通常行われない。副作 用が問題になることが予想される場合には，それを見越して臨床第U相試 験までの段階で用法用量設定を行った上で臨床第V相試験を行うからで ある。そもそも第V相試験では，当初から複数の用法・用量で試験を行う ことでさえ避けるべきものとされているのであるから，ましてや第V相試 験の途中で２００名もの大勢の患者に投与した後に，用法用量を変更して 再試験を行うなどということは，臨床試験に要する期間や費用の増大を含 め非常な負担であり，極めて例外的であることは常識である。このような 当業者の常識に鑑みれば，臨床第V相試験の当初の試験の結果により，用 法を変更せざるを得ないほどの腎毒性が発現するなどとは，当業者には予 測できなかったことは明らかである。被告の上記主張も理由がない。 引用例１に引用例２を結び付ける動機付けがないこと 本件審決は，引用例１の第U相試験の結果に，引用例２の第T相試験の「５ −３０分の点滴投与」を組み合わせて本願発明に至ることが容易であるとす るものであるが，第T相，第U相，第V相という順番で行われる臨床試験の 流れからすれば，引用例１におけるゾレドロン酸４ｍｇの５分間静脈投与は， 引用例２の結果を十分に考慮して至適用量として定められたものであるから， 7 第U相試験において腎毒性が発現していない以上，その第U相試験に用いら れた投与量及び投与方法を，第T相試験に用いられた投与時間のみを考慮し て変更することは常識では考えられない。実際，引用例２には，ゾレドロン 酸について第U相試験が開始され，そこで急速静注法の安全性の試験がされ ることが記載されており，当該試験の結果，安全性に問題がなければ，急速 静注法が採用されることが理解できる。そして，第U相試験結果の報告であ る引用例１から把握できるとおり，腎毒性は生じなかったのであるから，引 用例１において試験されたゾレドロン酸４ｍｇの５分間点滴投与について， 投与時間を延長する動機付けはなく，そのために引用例２を参考にするとい うことも考えられない。 本件審決は，この点について，第V相試験において，第U相試験では見ら れなかった副作用が発現することはあり得ることだし，それを避けるべく， 用法・用量を設定することは当業者が通常行うところである旨判断したが， 本件審決は，本願優先日後に公開された第V相試験において明らかとなった 腎毒性の予想外で驚くべき知見・結果に依拠して，事後分析的に本願発明の 容易想到性を判断するものであって，後知恵に基づくものであり違法である。 引用例１及び２に引用例３を組み合わせる動機付けがないこと 本件審決は，引用例３には，ビスホスホネートの静脈内投与においては， 急速な点滴が腎不全を招くので，大量の液体でゆっくりと点滴することが好 ましいことが記載されているから，この記載に接した当業者は，引用発明に おいても５分間という点滴の時間を，よりゆっくりとしたものにすることに 格別の創意を要しない旨判断した。 しかし，引用例３の「Ｂ．ヒトの副作用」の項には，大量のビスホスホネ ートの静脈内投与における注意点として急速な点滴が腎不全を招くこと，こ の変化の原因となるメカニズムは知られていないことが記載されているが， 上記記載はその中の参照文献２６９（甲２４）に基づくものであるところ， 8 当該文献はエチドロネートとクロドロネートの知見に基づく記載である。そ して，エチドロネートに関する文献（甲２５，甲２）によれば，引用例３に いう「大量」とは１ｇ程度であり， 「急速な点滴」とは３０分未満の点滴のこ とであることが明らかであり，引用例３には，１ｇ程度のビスホスホネート について３０分未満の点滴を行うと，腎不全を招くことが記載されているこ とが理解できる。 ビスホスホネートは，研究の進展に応じて，第一，第二，第三世代に分類 され，初期のビスホスホネートであるエチドロネート及びクロドロネートは 第一世代，次に第二世代であるパミドロン酸が開発され，近年開発されたゾ レドロン酸は第三世代のビスホスホネートとして知られている。また，ビス ホスホネートは，世代間で骨吸収阻害作用に顕著な差があり，第三世代のゾ レドロン酸は第一世代のエチドロネートの１万倍以上の活性を有することが 知られている。 このような技術常識に照らせば，当業者は，引用例３において，急速な点 滴を行うことにより腎不全が懸念されるビスホスホネートとは，１ｇ程度も 投与しなければならない初期のビスホスホネート，すなわち第一世代のビス ホスホネートであることを当然に理解する。そして，複数の初期のビスホス ホネートにおいて見られる腎毒性のメカニズムが不明であることに加え，活 性の高い第三世代のビスホスホネートは投与量が非常に少量となることから， ゾレドロン酸には引用例３の上記記載事項は当てはまらないことが明らかで ある。 このように，引用例３の上記記載事項は，ゾレドロン酸とは無関係である から，引用例１及び２に，引用例３を組み合わせる動機付けはない。 本願発明の構成の容易想到性の判断の誤り 前記のとおり，引用例１ないし３を組み合わせる動機付けは見当たらない が，仮に引用例１ないし３を組み合わせたとしても，これらの引用例により 9 本願発明の相違点に係る構成に容易に想到できるものではない。 引用例３には，大量，すなわち１ｇ程度のビスホスホネートの急速点滴に よる腎不全は，ビスホスホネートの血中における物理的性状によるものであ ることを示唆する記載がある。これに対し，ゾレドロン酸が血中で固相を形 成することを示唆する知見はなく，そもそも投与量が４ｍｇや８ｍｇと，１ ｇに比べて非常に少ないゾレドロン酸が血中で固相を形成するとは考えられ ない。したがって，引用例３の記載があっても，依然としてゾレドロン酸の 投与により腎毒性を発現することは予想外である。 また，腎毒性が発現した場合に，引用例２の記載に基づいて，当該腎毒性 を回避するのであれば，４ｍｇ／２０分という実際には効果も確認されてい ない記載に基づく点滴時間の延長ではなく，投与量を減量して，引用例２に おいて骨吸収の効果が９０ｍｇのパミドロン酸よりも高いことが確認されて いる２ｍｇ／５分を選択するほうが合理的である。 また，引用例３の記載に基づけば，短時間投与（３０分未満の投与）によ り生じた腎毒性を回避するために，数時間程度の長い投与時間を選択するこ とが動機付けられることになると考えられる。 さらには，実際の臨床において，投与時間の長い注射剤は，投与者の拘束 時間，投与の管理，ベッド数やベッド使用時間の延長など医療機関にとって も負担が大きく，患者にとっても５分間投与に比べ３倍も長い時間ベッドに 拘束されるなど，不利益が多いため，投与時間の延長は，当業者にとって， できるだけ避けるべく検討を行うのが通常であるから，この点でも，投与時 間を１５分とする構成に容易に至ることはできない。 〔被告の主張〕 引用例２の記載事項の認定に誤りはないこと 原告は，引用例２に，投与量とは無関係にゾレドロン酸を５−３０分で点 滴を行うことが記載されているとする本件審決の認定は誤りである旨主張す 10 る。 しかし，引用例２の「ゾレドロン酸は，月ごとに短時間点滴（５−３０分）， ０．１−８ｍｇの間の用量で与えられた。 との記載は， 」 冒頭の要約中にある。 引用例２のその後の文章中に記載された実験結果である，０．０２ｍｇ／ｋ ｇ及び０．０４ｍｇ／ｋｇの投与量での２０分間投与の例と，０．１−８ｍ ｇ／ｋｇの投与量での５分間投与の例は，要約に記載された「短時間点滴（５ −３０分），０．０１−８ｍｇ／ｋｇ」という範囲の代表的な例として記載さ れたものと解すべきである。実際に，記載があるにもかかわらず，全ての投 与量と全ての投与時間の組合せという多数の実験が記載されていなければ， 「短時間点滴（５−３０分），０．０１−８ｍｇ／ｋｇ」と認定できないかの ような原告の上記主張は理由がない。本件審決は，要約部分及びその他の記 載を総合的に判断し，点滴時間に着目して認定したものであり，「ゾレドロ ン酸が５−３０分の点滴で投与されたことが記載され」とした引用例２の認 定に誤りはない。 引用例１及び２から本願発明の課題を把握することは困難ではないこと 原告は，引用例１及び２に記載の発明は，本願発明の課題を何ら示唆する ものではないから，これらを組み合わせても，本願発明の課題を把握するこ とは困難であり，その解決手段たる本願発明にも容易に到達することはでき ない旨主張する。 しかし，薬とは，作用（効果）と副作用（毒性又は有害反応）の両者を持 ち合わせているのが普通であり，腎毒性は，代表的な副作用の一つである。 したがって，腎毒性について特段の記載がない引用例１に接した当業者は， ゾレドロン酸に腎毒性が全くないと考えるのではなく，投与対象者が増える 第V相試験に進めないような明らかな副作用は見られなかったと考えるもの であり，腎毒性を含め，様々な安全性についての検討を怠らず，用法用量の 最適化を行うことは，当然，常に課題とするところである。 11 また，引用例１には，ゾレドロン酸がパミドロン酸と類似する安全性を有 することが記載されているところ，パミドロン酸が腎毒性を有することは公 知であるから，当業者において，ゾレドロン酸もある程度の腎毒性を有する 可能性を予想するのは明らかである。 また，第T相試験の結果について記載された引用例２にも， 「ゾレドロン酸 は優れた耐容性を示した。…試験された最高用量でさえ，腎毒性の証拠はな かった。」と記載され，ゾレドロン酸の開発に当たり，腎毒性が懸念され，腎 臓に対する安全性の課題認識があったことがわかる。 さらに，注射の形態のビスホスホネート製剤においては，腎機能が悪化す るリスクがあることは，本願優先日における技術常識であり，ゾレドロン酸 についても，引用例１に明示的な記載はなくとも，腎機能が悪化するリスク があり，腎臓に対する安全性という課題を，当業者は当然認識していたとい える。 そして，通常 ， 臨床試験は第T相，第U相及び第V相と順に進めて行くも のであり，第T相試験は，治験薬を初めてヒトに適用する試験で，原則とし て少数の健康男性志願者を対象とし，第U相試験は，適切な疾病状態にある 限られた数の患者を対象とし，第V相試験は，比較臨床試験及び一般臨床試 験により，さらに多くの臨床試験成績を収集する（ただし，第T相試験は， 例えば一部の抗悪性腫瘍薬などのように，治験薬が健康人に対して明らかに 毒性を発現する可能性がある場合や，薬理学的性質のために健康人に対して は使用禁忌である場合など，医薬の特性に合わせて，健康志願者ではなく， 患者を対象として行われることもあり，ゾレドロン酸については，引用例２ に記載されているように，腫瘍誘発性高カルシウム血症の患者及び溶骨性骨 転移患者を対象として，第T相試験が行われている。 。このように，第V相 ） 試験では，第U相試験より大人数の患者を対象とするので，第U相試験では 見られなかった副作用が，第V相試験で見られることがあるのは当然である。 12 また，第V相試験は，有効性と安全性及び有用性の確認等を明らかにする試 験であるから，安全性に関するデータを集めるのは当然である。 以上によれば，ゾレドロン酸の第T相試験において腎臓に対する安全性の 課題認識があり，注射のビスホスホネート製剤には腎機能悪化のリスクがあ ることは本願優先日における技術常識であり，第V相試験において，第T相， 第U相試験で見られなかった副作用が見られることもよくあるのだから，第 T相試験，第U相試験の結果にかかわらず，より大人数の患者を対象とする 第V相試験においても，腎臓に対する安全性が課題として存在するのは当然 である。したがって，引用例１及び２はともに腎臓に対する安全性という課 題を前提とするもので，本願発明の課題を把握することに困難はなく，原告 の上記主張には理由がない。 引用例１ないし３を組み合わせる動機付けがあること 医薬品の開発において，第T相から第V相の臨床試験を通して，副作用回 避等のため用法・用量の最適化を行うことは，当業者の通常の創作能力の発 揮にすぎない。この用法・用量の最適化に当たり，ゾレドロン酸に関して得 られた知見だけでなく，類似する作用機序を有する薬物についての知見を参 照することは，医薬品の分野において一般的に行われている。引用例３は， 「ビスホスホネート：作用機序」との表題の総説であるから，引用例３に接 した当業者は，引用例３はビスホスホネート一般について書かれたものと認 識し， 「ヒト有害事象」の項目に記載された事項も，エチドロネート及びクロ ドロネートだけでなく，その他の多数のビスホスホネートについても当ては まるものと認識する。 発明においても，腎 機能に対する安全性を確保するという課題が存在するのであるから，第V相 試験を進めるにあたり，腎機能に注意し，腎毒性の発生を察知し，これを回 避すべく，用法用量の最適化を行うことは示唆されている。その際，５分と 13 いう引用発明の点滴時間に特定されることなく，引用例３の知見に基づき， 投与をゆっくりとしたものとすることは，当業者が容易になし得ることであ るし，具体的な用法用量の最適化に当たっては，腎毒性が見られなかった第 Ｉ相試験の結果が記載された引用例２に立ち返って検討し，１５分という時 間を選択して設定することについては動機付けがある。 したがって，引用発明の５分間という点滴の時間を腎機能に対する安全性 等の観点からゆっくりしたものにし，具体的な時間を公知の範囲から設定す ることが容易になし得るとした本件審決の判断に誤りはない。 本願発明の構成の容易想到性について ロドロネートに限定されず，ゾレドロン酸を含むビスホスホネート一般を対 象とするものである。そして，「医療薬日本医薬品集２０００年版」（乙４） には，アレンドロン酸又はインカドロン酸の注射剤（投与量１０ｍｇ），パミ ドロン酸の注射剤（投与量３０〜４５ｍｇ）のいずれについても， 「重要な基 本的注意」の欄に「投与後は定期的に腎機能検査（血清クレアチニン，ＢＵ Ｎ等）を行う」との腎障害の可能性が示唆され，インカドロン酸及びパミド ロン酸については，副作用として腎毒性が記載され，実際に上記のとおり１ ０〜４５ｍｇ程度の量のビスホスホネートによっても腎障害が起き得るとさ れているから，本願優先日の技術常識から見て，４ｍｇの投与量のゾレドロ ン酸についても，腎毒性が起こり得ることは当業者が当然予想することであ る。 また，本願発明の４ｍｇ，１５分という投与量及び投与速度は，引用例２ において開示された，第Ｉ相試験で一応の安全性が確認された「短時間点滴 （５−３０分），０．１−８ｍｇの間の用量」という範囲の中に含まれ，この 範囲内で，効果，副作用，利便性等を考慮し，バランスのとれた最適な値と して１５分を見出すことは，当業者の通常の創作能力の発揮にすぎない。そ 14 して，引用例１における５分での投与，及び引用例２における５−３０分で の投与の実績を前提にした当業者であれば，わざわざ患者にとって不便であ る数時間といった投与時間を採用する理由はない。 さらに，本願優先日においては，ｍｇ単位の投与量で投与される，複数の 第二世代又は第三世代のビスホスホネートについて，添付文書で指示された 投与時間よりも短い時間での投与が検討され，腎臓に関して安全であるとの 一定の評価を得ていた（乙５〜７）。したがって，第V相試験で，腎障害を起 こす事例が観察された際に，直ちに数時間といった投与速度にするのではな く，引用例２に記載された「５−３０分」程度の範囲でよりゆっくりとした 投与とすることは，当業者がまず検討することといえる。 以上のとおり，本願優先日の技術常識から見て，４ｍｇの投与量のゾレド ロン酸についても，腎毒性が起こり得ることは当業者が当然予想することで あり，１５分程度の投与時間であれば，５分の投与時間と比較して患者にか ける負担が著しく増加するものではなく，当業者が当然に考慮し得る投与量 及び投与速度であり，本願優先日においては，ｍｇ単位の投与量で投与され る複数の第二世代又は第三世代のビスホスホネートについて，添付文書で指 示された投与時間よりも短い時間での投与が検討され，腎臓に関して安全で あるとの一定の評価を得ていたのであるから，引用例１ないし３を組み合わ せたとしても，本願発明はこれらの引用例により容易に想到できるものでは ないとする原告の主張には理由がなく，本願発明は引用例１ないし３に基づ き容易に想到できたものである。 ２ 取消事由２（本願発明の効果に係る判断の誤り）について 〔原告の主張〕 本件審決は，本願明細書に記載された「１５分かけて注入した４ｍｇ用量 のゾレドロン酸は，５分の短い注入時間よりも腎臓に対する耐用性に関して 安全に優れた効果を発揮する」という本願発明の効果は，引用例２及び３の 15 記載から当業者が予測し得ることであるし，１５分間かけて注入したゾレド ロン酸４ｍｇは，２時間かけて注入したパミドロン酸９０ｍｇと比較して腎 臓に対して同等の耐容性，それぞれ８．８％対８．２％を示したという本願 発明の効果は，引用例１及び２の記載から，当業者が予測し得ることであり， 本願発明が引用例１ないし３の記載から当業者が予測し得ない優れた効果を 奏し得たものとはいえない旨判断した。 しかし，引用例２は第T相試験では腎毒性が見られなかったことを記載し ているのであり，これをもって投与時間の延長により腎毒性の問題を回避す ることが容易であったとする本件審決の判断は，本末転倒である。実際，第 V相試験では，ゾレドロン酸４ｍｇ及び８ｍｇの５分間点滴においても腎毒 性がパミドロン酸よりも高頻度に発現したが（本願優先日後の甲２９），この ことは，引用例２からはゾレドロン酸の腎毒性が容易に予測できなかったこ とを示すものである。 また，引用例３の記載は，前記 のとおり，ゾレドロ ン酸には関係がなく，本願発明によりゾレドロン酸による腎毒性を回避でき る旨の効果は，引用例１ないし３から予測できない異質な効果である。 また，引用例３にゾレドロン酸による腎毒性の発生が示唆されているとし ても，引用例３によれば，投与時間を数時間に延長すれば腎毒性を回避でき ることが示唆されているところ，本願発明のように短時間投与により腎毒性 を回避できたことは，当業者の予測の範囲を超えるものである。 さらに，甲２９の表７によれば，本願発明の構成を採用することにより， ５分間点滴の場合に比べて， 「投与前血清カルシウム値が正常な患者群」では ２５％の減少（１２％から９％へ） 「投与前血清カルシウム値が異常な患者 ， 群」では８７％もの減少（３０％から４％へ）というように腎毒性発生率が 大幅に減少しており，パミドロン酸投与の場合における腎毒性発生率が７な いし９％であることと比較しても，本願発明の上記効果は，予測できない顕 16 著な効果である。 したがって，本願発明の効果は，引用例１ないし３から予測できない顕著 な効果であるから，本件審決の判断は誤りである。 〔被告の主張〕 ゾレドロン酸の臨床試験は，第T相試験（引用例２）では，２０人の腫瘍 誘発性高カルシウム血症の患者又は５８人の溶骨性骨転移患者を対象とし て投与され，第U相試験（引用例１）では，４ｍｇのゾレドロン酸が６７人 の患者に投与され（甲１の表１），第V相試験は，さらに大規模な患者を対 象として行われ，実際に，２７２人の患者に４ｍｇ，５分の投与が，また他 の２７２人の患者に４ｍｇ，１５分の投与がされている（本願優先日後の甲 ２９）。ところで，パミドロン酸の重大な副作用である急性腎不全は１％未 満の確率で起こるから（乙４），類似する作用機序を有するゾレドロン酸に ついても，同程度の確率で腎障害が現れると考えるのが妥当であり，数十人 程度を対象とした第T相，第U相試験において検出されなくとも，さらに大 規模な患者を対象とした第V相試験では腎毒性が検出されることは当然想 定され得る。 また，前記 のとおり，引用例３の短時間点滴が腎不 全を招くとの記載は，エチドロネート及びクロドロネートのみならず，その 他の多数のビスホスホネートにも当てはまるものと当業者は受け取るから， 本願発明の効果は引用例３の効果と異質ではない。 原告は，第V相試験のデータ（甲２９）から「腎毒性発生率」を算出し， ５分間投与の引用発明と比べて１５分間投与の本願発明の効果が顕著であ る旨主張する。 しかし，血清クレアチニンのベースラインが正常な患者の場合，腎機能の 悪化が見られなかった患者の割合は５分間投与では８８％であるのに対し て１５分間投与では９１％で，改善率は３％にすぎない。また，血清クレア 17 チニンのベースラインが異常な患者については，母集団が少ないし，腎機能 の悪化の程度がさまざまな患者が含まれており，より腎機能の悪い患者にお いては，より高い確率で副作用が起きることが一般的に予想され，そのよう な患者については，腎機能が正常又は正常に近い患者と比べ，投与時間を延 長することによる効果がより強く現れても不自然ではない。 また，アメリカでのゾレドロン酸承認申請時の資料の一部である乙８の記 載中，「試験０１０」は，本願明細書の表７の「試験１０」に対応するもの と思われるが，比較対象であるパミドロン酸については，同じ投与量，投与 時間であっても，重大な腎機能の悪化が認められたのが０．４〜１．９％ というばらつきのある結果が得られる程度の試験系であるから，効果の顕 著性を認めることはできない。また，乙８の「試験０１１」及び「試験０３ ９」は，それぞれ本願明細書の「試験１１」及び「試験３９」に対応するも のと思われるが，どちらの試験においても，むしろ１５分間投与の方が５分 間投与よりも高い確率で重大な腎機能の悪化が起こっている。 このように，原告の主張する本願発明の効果は，着目するデータによって 変わり得るものであるから，軽度な腎機能の悪化までを含めた本願明細書 の表７，又は甲２９の表７において，４ｍｇ１５分の投与が，４ｍｇ５分 の投与よりも多少優れるとしても，４ｍｇ１５分とすることによる腎毒性 発生率の低下という効果が，格別顕著なものであるとはいえない。 なお，パミドロン酸投与の場合における腎毒性発生率が７−９％であるこ とと比較しても，本願発明の効果は，予測できない顕著な効果であるとの原 告の主張は，何と何を比較して予測できない顕著な効果があるとするもの なのか不明であるし，そもそも引用例１では，「全ての用量におけるＺの安 全性プロファイルはＰと類似していた」とされているのであるから，パミド ロン酸と同程度の腎毒性があることは，当然予測されることである。さらに， 本件審決は，パミドロン酸の引用例に基づき容易想到であるとしているわけ 18 ではないから，パミドロン酸との比較は意味がない。 以上のとおりであるから，本件審決が，本願発明は引用例１ないし３の記 載から当業者が予測し得ない優れた効果を奏し得たものとはいえないとし た判断に誤りはない。 第４ 当裁判所の判断 １ 本願発明について 本願発明に係る特許請求の範囲は，前記第２の２記載のとおりである。本 願明細書（甲８により訂正された甲４）の発明の詳細な説明には，次のとお りの記載がある。 「【０００１】 本発明は，ビスホスホネート処置を必要とする患者にビスホスホネート， 特には２−（イミダゾール−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジ ホスホン酸（ゾレドロン酸）を静脈内投与する方法に関する。」 「【０００２】 ビスホスホネートは，過剰又は不適切な骨吸収が関与する種々の良性及び 悪性の骨性疾患において破骨細胞活性を抑制するために広範に利用されて いる。…ビスホスホネートの治療有効性は、骨粗鬆症、骨減少症、骨ページ ェット病、腫瘍による高カルシウム血症（ＴＩＨ）、そして最近では骨転移 （ＢＭ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置において実証されている…」 「【０００５】 １−ヒドロキシ−２（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−ホスホノ−エチル ホスホン酸（ゾレドロン酸，ゾロドロネート）は，第３世代のビスホスホネ ート化合物である。動物モデルにおいて，ゾレドロン酸は，骨形成及び石灰 化に影響を与えず，腎機能にも明確な影響を与えることがない用量で，石灰 化骨基質に対して高い親和性を示し，そして破骨細胞の骨吸収を早い世代の ビスホスホネートよりもより効果的に抑制する。この結果，腎臓への影響に 19 対する吸収抑制率が改善される（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ． １９９４； Ｇ ， ｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ． １９９７） ， 。ゾレドロン酸（ゾメタ（登録商標））は 現在，用量設定試験における安全性及び有効性（Ｖｉｇｎｅｒｏｎ ｅｔ ａ ｌ． １９９５）及び２つの中核の臨床試験（Ｍｕｌｌ ｅｔ ａｌ． １９ ， ， ９９； Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ｅｔ ａｌ． １９９９）のデータ，更に骨転移し ， た癌患者における他の数種の試験からの安全性を支持するデータ（ｖａｎ Ｖａｌｅｎ ｅｔ ａｌ． １９９９； Ｇｏａｓ ｅｔ ａｌ． １９９９； Ｂ ， ， ｏｒｇ ｅｔ ａｌ． １９９９）に基づいて，腫瘍による高カルシウム血症 ， （ＴＩＨ）の処置に対して規定された再調査をされている。臨床試験により， 破骨細胞の機能亢進を低下させるゾレドロン酸の薬理学的作用の結果，ＴＩ Ｈ患者の血中での骨吸収及びカルシウム遊離が臨床上効果的に抑制される ことが証明された。」 「【０００６】 ４ｍｇ用量のゾレドロン酸をおよそ１５分間かけて静注投与すると１）臨 床上の実用性の改善が示され，２）より短時間でより少ない容量を注入する のに対して１５分かけて１００ｍｌを使用する場合に注入速度がより再現 性よくなり得ることが示され，３）現在の標準的な処置である，２−４時間 かけて９０ｍｇを投与するＡｒｅｄｉａ（登録商標）（パミドロン酸２ナト リウム）に相当する有効性を示し，そして４）４ｍｇ／５分間，及び更に高 用量のゾレドロン酸／１５分間に対して，４ｍｇ／１５分間で腎臓の安全性 が改善されることが見出された。従って１つの実施態様において本発明は， ビスホスホネート処置を必要とする患者に，２−（イミダゾル−１イル）− １−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸，ゾレドロネ ート）を投与する方法に関し，当該方法は，当該患者に４ｍｇの２−（イミ ダゾル−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸又は当量 のその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈 内投与することを含 20 む。」 「【００１６】 本発明の方法に使用される静脈内投与製剤は，好ましくは等張水溶液であ る注射可能な流動体であり，それは例えば活性成分を単独で，又は薬学的に 許容される担体と一緒に含有する凍結乾燥した形態から，当分野では周知の 方法により使用する前に調製可能である。医薬品は，無菌化されてもよく， 及び／又は補助剤，例えば防腐剤，安定剤，湿潤剤，及び／又は乳化剤，溶 解剤，浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液を含有してもよい。好ま しい静注溶液は，約１５分±約４５秒間かけて注入するために約５から最大 約２００ｍｌ，好ましくは約５０から最大約１００ｍｌ，及び更に好ましく は１００ｍｌ用量の注入溶液中に１回用量当たり４ｍｇのゾレドロン酸を 含有する溶液である。」 「【００２５】 実施例９： 実施例１に示されるのと同様にして，８ｍｇの組成物を調製する。成分の 種類及び量は，４ｍｇの組成物（実施例７）と同様である。ゾレドロン酸及 びクエン酸３ナトリウムの量だけ２倍にして，一方マンニトールを１５０ｍ ｇに減らす。実施例２に示す組成物を凍結乾燥し，実施例１に示すように再 構成してもよい。」 「【００２６】 ４ｍｇのゾレドロン酸を１００ｍｌの注入溶液中で再構成する。その溶液 を１５分間かけて注入する。これは，４ｍｇ／１５分＝０．２７ｍｇ／分＝ １μモル／分の薬物注入速度に相当する。この１５分かけて注入する４ｍｇ の用量は，以下で表に示すように，単位時間当たりの質量（ｍｇ／分）及び 単位時間当たりの分子数（μモル／分）に関してより速い注入速度で非常に 長い時間をかけて注入される他のビスホスホネート薬にとって替わるより 21 実用的な方法となることが示される：」 【表３】 「【００２７】 １． ４ｍｇのゾレドロン酸を含有する１００ｍｌ容量を点滴静注で１５ 分かけて注入すると，薬物を均一且つ正確な速度で投与することが可能であ る。例えば５分間で静脈内に流し込むような，ゾレドロン酸のより短い注入 時間の臨床利用〔Ｍａｊｏｒ Ｐ， Ｌｏｒｔｈｏｌａｒｙ Ａ， Ｈｏｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ， ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅ ｒｃａｌｃｅｍｉａ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ａ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａ ： ｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｗｏ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃ ｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００１； １９： ５５８−５６７〕は，注入時間がよりばらつく結果となり得る。注入速度の 変化は，骨転移した癌患者におけるゾレドロン酸の薬物動態試験において示 されるように，到達する血漿濃度のピークに影響を及ぼす。関連するデータ が下の図に示されている。」 22 【表４】 「【００２８】 個々の患者の血漿濃度対時間曲線，及び薬物の尿中排泄から得られた薬物 動態パラメーターが，下の表に示されている。平均Ｃｍａｘ（注入終了時で， 測定されたゾレドロン酸の最大値）の差は，統計的に有意差があった。ＡＵ Ｃ（ゾレドロン酸濃度対時間曲線下面積）及びＡｅ（尿中に排泄された薬物 量）の差には，有意差はなかった。」 【表５】 「【００２９】 癌患者における幾つかの対照臨床試験で比較対照としてプラセボ又はビス ホスホネートパミドロネートを用ると，４ｍｇ用量のゾレドロン酸は臨床上 有効であることが示された。ゾレドロン酸がパミドロネートに相当する有効 23 性及びプラセボに反して優れた有効性を示すことを立証する関連データが， 以下に要約されている。」 【表６】 「【００３０】 １５分かけて注入した４ｍｇ用量のゾレドロン酸は，５分の短い注入時間 よりも腎臓に対する耐容性に関して安全に優れた効果を発揮する。１５分か けてゾレドロン酸を注入すると，５分よりも腎臓への有害事象の発生が減少 することが以下に要約されている。腎臓への有害事象とは，患者の血清クレ アチニンのベースラインを超える増加，すなわちベースラインが＜１．４ｍ ｇ／ｄＬであれば，≧０．５ｍｇ／ｄＬの増加，ベースラインが＞１．４ｍ ｇ／ｄＬであれば，＞≧１ｍｇ／ｄＬの増加，ベースライン値とは関係なく ２倍以上の増加として定義される。」 24 【表７】 「【００３１】 １５分間かけて注入したゾレドロン酸４ｍｇは，２時間かけて注入したパ ミドロネート９０ｍｇと比較して腎臓に対して同等の耐容性，それぞれ８． ８％対８．２％を示した。 高用量のゾレドロン酸，８ｍｇ及び１６ｍｇに対して４ｍｇのゾレドロン 酸を１５分間かけて注入した結果，驚くべきことに臨床的な有効性を損なう ことなく腎臓の安全性は改善された。」 「【００３２】 以上をまとめると，１５分間かけて１００ｍＬの用量で注入される４ｍｇ のゾレドロン酸は，患者の全身循環中への薬物の流入速度が分当たり１μモ ルとなり，これは正確に投与可能であって，他のビスホスホネート薬に対し て用いる注入速度よりもかなり遅い。パミドロネートの２時間に対してゾレ ドロン酸は１５分と，注入持続時間が短くなることにより，臨床の場におい てかなりの柔軟性と実用性が与えられる。臨床研究により，５分間のより短 い注入時間と対比して，腎臓への有効性は改善されるが臨床的な有効性には 影響を与えないという点で，４ｍｇ用量のゾレドロン酸の１５分間かけた注 入という選択に臨床上の有用性が立証され，この有用性は現在の標準的なパ ミドロネートによる治療に相当して，プラセボよりも優れたものである。」 ビスホスホネート処置を必要とする患者に 25 ゾレドロン酸を静脈内投与する方法に関するものであるところ（段落【００ ０１】，ゾレドロン酸４ｍｇで５分間の静脈内投与においては腎臓への有害 ） 事象の発生が見られるとの課題を解決すべく（段落【０００６】 ，用量を変 ） 更することなく投与時間を５分から１５分に延長することによって，投与時 間が５分の場合よりも腎臓への有害事象の発生が減少し，腎臓に対する耐容 性に関して安全に優れた効果を発揮し，２時間かけて注入したパミドロン酸 ９０ｍｇに相当する有効性及び腎臓に対する同等の耐容性を示すだけでなく， 注入持続時間が短くなることによって臨床の場における柔軟性と実用性が与 えられ，高用量のゾレドロン酸８ｍｇ及び１６ｍｇと比較しても臨床的な有 効性を損なうことがないとの効果を有するものである（段落【００２９】〜 【００３２】）ことが認められる。 ２ 引用例１ないし３について 引 用 例 １ （ Cancer Investigation, Jan 2000, vol.18, no.suppl. 1, 「 p.68-69（邦題：「多発性骨髄腫及び乳癌におけるゾレドロン酸対パミドロン 酸の第 II 相試験」」 ），甲１）は，多発性骨髄腫の患者及び乳癌患者に対する ゾレドロン酸の第U相臨床試験の結果を報告する文献であって，次の記載が ある。 「ゾレドロン酸(CGP 42446)，第三世代のビスホスホネートは，破骨細胞の 機能の強力な阻害剤である。それは，インビトロにおけるマウスの頭蓋冠か らの 1,25,(OH)2 D3 誘発カルシウム放出の阻害においてパミドロン酸よりも ２桁も高い活性であり，副甲状腺摘出ラットのインビボ高カルシウム血症モ デルにおいて，パミドロン酸よりも８５０倍強力である。２８０人の患者（１ ７１人の乳癌と１０９人の多発性骨髄腫）が二重盲検設計において無作為化 され，ゾレドロン酸(Z)を０．４，２．０もしくは４．０ｍｇで５分間点滴， またはパミドロン酸(P)９０ｍｇの２時間点滴を９ヶ月間毎月受けた。評価 期間は１０ヶ月であった。骨に関する効果を表１に示す。 26 最初の骨関連事象（ＳＲＥ±ＨＣＭ）に至る時間は，０．４ＺよりもＰが 有意に長かった。Ｚの安全性プロファイルは，全ての用量においてＰと同様 であった。 結論 溶骨性の骨合併症の予防におけるＺの４ｍｇの５分間点滴は，少な くともＰの９０ｍｇと同程度の効果である。Ｚの用量反応性は溶骨性骨転移 患者集団において明らかである。 I 相骨マーカー試験は高用量 第 （＞４ｍｇ） がより効果的でありうることを示唆しているので，Ｚの最大限の効力には達 していない可能性がある。Ｚの４及び８ｍｇの用量は，大規模第V相骨転移 試験でＰの９０ｍｇと比較が行われている。」 引用例２（「Cancer, 1997, vol.80, no.8 suppl., p.1699-1701」，甲２） は，腫瘍誘発性高カルシウム血症の患者及び溶骨性骨転移患者に対するゾレ ドロン酸の第 I 相臨床試験の結果を報告する文献であって，次の記載がある。 「ビスホスホネートの長期間の投与は悪性乳癌や多発性骨髄腫の病的な骨 イベントの頻度を低下させることができる。より活性の強いビスホスホネー トの開発が現在の治療計画を単純化し，ビスホスホネート治療の治療有効性 を改善するかもしれない。ゾレドロン酸は，最も強力な臨床的に試験された 化合物である。それは，幾つかのインビボやインビトロ薬理学的試験系にお いて，パミドロン酸よりも１００−８５０倍活性が高い第三世代環状ビスホ 27 スホネートである。 最初のゾレドロン酸の治験は，腫瘍誘発性高カルシウム血症の患者（再水 和後の補正カルシウム値［Ca］＞２．７５mmol/L）に対して実施されている。 多施設第 I 相試験において，単回注入は，ゾレドロン酸０．０２ｍｇ／体重 ｋｇの用量レベル，すなわち平均６０ｋｇの人間に対し１．２ｍｇおよび２． ４ｍｇで既に有効性を示していた。５患者中５名が０．０２ｍｇ／ｋｇの投 与後，１５名のうちの１４名（９３％）が０．０４ｍｇ／ｋｇの投与後，正 常血漿カルシウムになった。血清カルシウムが正常血漿カルシウムに至る時 間の中央値は２日であり，活性持続時間の中央値は３３日であったことは， ゾレドロン酸は他の臨床試験されたビスホスホネートよりも即効性があり， より活性が持続することを示唆する。ゾレドロン酸は忍容性が良好である； 唯一の副作用は患者の３０％における体温上昇であったが，多くの患者にお いてはおそらく薬剤関連ではなかった。第 I 相試験は骨転移を有する患者に おいても計画されている。ゾレドロン酸は０．１−８ｍｇの用量で月１回の 短時間点滴（５−３０分）で投与された。鎮痛作用があり，低用量（２ｍｇ 以上）においても骨吸収の生化学マーカーにおける効果が９０ｍｇのパミド ロン酸点滴よりも優れるように見受けられた。 これらの初期のヒトデータは，ゾレドロン酸が便利な短時間静脈点滴とし て投与でき，既存薬によって現在可能な程度より優れかつより長期の骨吸収 抑制をもたらすことができることを示唆する。さらなる試験によって，この 非常に強力なビスホスホネートの長期間の治療が骨転移の病的状態におい てより高い効果を有することができるか否かを測定しなければならないだ ろう。（１６９９頁１〜３０行） 」 「ゾレドロン酸の最初の治験は，ＴＩＨの患者において，２０分の単回点 滴として投与された…有効量レベルは，０．０２と０．０４ｍｇ／ｋｇであ った。これは平均６０ｋｇの個体に対して，１．２及び２．４ｍｇの総用量 28 である。 （１７００頁右欄１〜末行） 」 （甲２の翻訳にはないが，本件審決記 載の訳文のとおりであることは当事者間に争いがない。） 「次に，ゾレドロン酸短時間（５分）静脈点滴でオープンラベル，幅広い 用量の試験を正常カルシウム血漿である溶骨性骨転移患者に対して行った （参照４及びノバルティスとの個人的連絡）。評価された用量の範囲は０． １〜８ｍｇ（０．１，０．２，０．４，０．８，１．５，２，４及び８ｍｇ） であり，点滴は４週間間隔で３回繰り返された。試験は，主に多発性骨髄腫 （ｎ＝３６）又は乳癌（ｎ＝１９）に罹患した５８名の患者，各用量に６〜 １０人で行われた。…腎臓毒性の兆候は，試験された最高用量でもみられな かった。（１７０１頁左欄１５行〜右欄８行） 」 引用例３（「Endocrine Reviews, 1998, vol.19, no.1, p.80-100」，甲３） には，次の記載がある。 「急性ではなく，骨ではない毒性は，通常多くのホスフェートおよびポリホ スフェートを投与する場合と同様に，最初に腎臓で見られる（２７１，２７ ２）。しかしながら，これは，ヒトにおいて投与されるよりも相当大量の用 量の場合にのみ生じる。（９２頁右欄下から１１〜８行） 」 「動物と同様に，ヒトの試験では，少しの重要な副作用が明らかとなっただ けである。おそらく，ビスホスホネートは血中で固相を形成し，そして腎臓 で保持されるために，短時間での点滴は腎不全を招くので（２６９。判決注： Bounameaux 他「Lancet, Vol. 1, 1983, p471」，ビスホスホネートの全ての ） 大量の静脈内投与には注意を払わなければいけない。これらの事象は，多く の液体でゆっくりと点滴することによる全ての大量のビスホスホネートの 投与に対する注意を払って以来生じていない。（９３頁左欄６〜１４行） 」 引用例３が本文中で引用する参照文献（２６９） の Bounameaux 他「Lancet, Vol. 1, 1983, p471」（甲２４）には，次の記載 がある。 29 「静脈内ジホスホネートによる腎障害」 （４７１頁左欄標題，以下は全て４７ １頁の記載である。） 「患者は１００ｍｌの生理食塩水に溶解した１ｇのＥＨＤＰ（判決注： 「エチ ドロネート」を意味する。）を短時間点滴で２日連続して投与された。 （左 」 欄末行〜右欄２行） 「検死により，カルシウム沈着はないが，単核細胞の顕著な浸潤を伴う尿細 管間質性の損傷が確認された。腎機能ははじめは向上したが，脱水なしに進 行性の腎障害が生じた。（右欄５〜７行） 」 「彼女は，Ｃ ２ＭＤＰ（判決注：「クロドロネート」を意味する。（毎日２０ ） ０−１５００ｍｇ）を，３０日間にわたり，総量１９．９ｇを静脈内投与さ れた。（右欄１１〜１４行） 」 「高カルシウム血症のため，ＥＨＤＰ（毎日５００ｍｇ）を５日間投与した ら，血清クレアチニンが上昇した。（右欄２３〜２５行） 」 「これらの３例において，ジホスホネート治療と腎障害の間に時間的関連性 がある。ケース１において，組織学的な知見は急性イベントの傾向を示して いるので，特に乏尿の突然の発症は，おそらくＥＨＤＰ静脈内投与であると 思われる。他の２例は，投与の際に血清クレアチニン濃度が増加した。（右 」 欄３１〜３６行） 「しかしながら，１日投与量が１ｇ超えない量でゆっくり投与されるべきで あり，腎機能をモニターすべきである。（右欄４３〜４５行） 」 ３ 取消事由１（相違点に係る容易想到性の判断の誤り）について 原告は，本件審決は，相違点について，引用例１は，ゾレドロン酸の第U相 試験に関する文献であり，これに続く第V相試験において，第U相試験では出 なかった副作用が出ることはあり得るし，それを避けるべく，用法・用量を設 定することは当業者が通常行うことであるとの前提に立った上で，引用例３に は，ビスホスホネートの急速な点滴が腎不全を招くので大量の液体でゆっくり 30 と点滴することが好ましいとの記載があり，引用例２にはゾレドロン酸が５− ３０分の点滴で投与され，２０分の点滴で血清カルシウムレベルの低下効果が あったことが記載されていることから，引用発明の５分間という点滴の時間を ゆっくりとしたものにするに当たり，１５分間という時間に到達することは， 実験的に適宜なし得ることであると判断したが，@引用例２には４及び８ｍｇ の投与量について２０分間の投与は行われていないことが明らかであること， A引用例１では，４ｍｇのゾレドロン酸を５分間静脈内投与する際の有効性及 び安全性を評価したものであり，当該用法用量において腎毒性は生じていない から，引用例１の記載から腎臓に対する安全性の改善という課題の存在を認識 すること自体が困難であったこと，B引用例２は引用例１の更に前段階の臨床 第T相試験であり，第U相試験に進み得るか否かの判断資料を得ることを目的 にしているが，最大投与量である８ｍｇの５分間投与で，腎臓に対する毒性が 見られなかったことが記載されているから，４ｍｇの５分間投与について，腎 臓に対する安全性の改善という課題を認識できないことは明らかであること， C引用例３は，第１世代のビスホスホネートに関するものであり，活性の格段 に高い第三世代のビスホスホネートであるゾレドロン酸には引用例３の記載は 当てはまらないことが明らかであることから，引用例１及び２に記載の発明は， 本願発明の課題を何ら示唆するものでなく，これらを組み合わせても，本願発 明の課題を把握することは困難であり，その解決手段たる本願発明に容易に到 達することはできず，引用例１ないし３を組み合わせる動機付けは見当たらな いと主張するので，以下において判断する。 臨床試験について ア カルシウム血症の 患者及び溶骨性骨転移患者に対するゾレドロン酸の第T相臨床試験の結果 を報告する文献であり，引用例１は，これに引き続いて行われた，多発性 骨髄腫の患者及び乳癌患者に対するゾレドロン酸の第U相臨床試験の結果 31 を報告する文献である。そして，証拠（甲２９）によれば，これに引き続 いて，乳癌又は多発性骨髄腫の溶骨性病巣を有する患者の骨格転移の治療 におけるゾレドロン酸の第V相臨床試験が行われ，その結果が，本願の出 願後に発表されていることが認められる。 イ 平成４年６月２９日付けの各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務局 新医薬品課長通知（薬新薬第４３号）の「新医薬品の臨床評価に関する一 般指針について」（甲２２）によれば，次のことが認められる。 医療用医薬品である新医薬品の承認申請の目的で実施される臨床試験は， 通常，第T相，第U相及び第V相と順に進めて行くものである。 第T相試験は，治験薬を初めてヒトに適用する試験で，原則として少数 の健康男性志願者において，治験薬について臨床安全用量の範囲ないし最 大安全量を推定することを目的とし，併せて吸収・排泄等の薬物動態学的 検討を行い，第U相試験に進み得るか否かの判断資料を得るための試験で ある。 第U相試験は，適切な疾病状態にある限られた数の患者において，治験 薬の有効性と安全性とを検討し，適応疾患や，用法・用量の妥当性など， 第V相試験に進むための情報を収集することを目的とする試験である。 第V相試験は，比較臨床試験及び一般臨床試験により，更に多くの臨床 試験成績を収集し，対象とする適応症に対する治験薬の有効性及び安全性 を精密かつ客観的に明らかにし，治験薬の適応症に対する臨床上の有用性 の評価と位置付けを行うことを目的とする試験である。 ただし，第T相試験は，例えば一部の抗悪性腫瘍薬などのように，治験 薬が健康人に対して明らかに毒性を発現する可能性がある場合や，薬理学 的性質のために健康人に対しては使用禁忌である場合など，医薬の特性に 合わせて，健康志願者ではなく，患者を対象として行われることもある（甲 32 高カルシウム血症の患者及び溶骨性骨転移患者を対象として，第T相試験 が行われている。 以上のような，臨床試験の段階的性格や第T相試験，第U相試験，第V 相試験の位置付けに鑑みると，第T相試験，第U相試験において，当該用 法用量で安全性が確認された場合でも，次の第V相試験において，更に多 くの臨床試験成績を収集し，対象とする適応症に対する治験薬の有効性及 び安全性を精密かつ客観的に明らかにし，治験薬の適応症に対する臨床上 の有用性の評価と位置付けを行うことが予定されているから，その結果に よっては，当該用法用量が安全とはいえなくなり，より安全な用法容量に 変更する可能性が存在することは否定できないというべきである。 そして，医薬品の副作用の中でも腎毒性は代表的なものであり（乙３）， 注射形態のビスホスホネート製剤には腎機能悪化のリスクが知られてお り（乙４），本件においても，ゾレドロン酸の静脈投与について，第T相 試験（引用例２）において腎臓に対する安全性を確認した上で，第U相試 験（引用例１）を経て，さらには次の段階の臨床試験に進んでいるのであ るから，腎臓に対する安全性を考慮して，用法用量を変更する可能性があ ることは，当業者として当然理解していたことと考えられる。 引用例１及び引用例２の記載について 用を有する第三世代のビスホスホネートであって，引用例２記載の第T相臨 床試験において，それまで臨床試験された他のビスホスホネートよりも即効 性があり持続性の血清カルシウム低下効果を示し，正常カルシウム血漿の溶 骨性骨転移患者合計５８名に対する０．１ｍｇ，０．２ｍｇ，０．４ｍｇ， ０．８ｍｇ，１．５ｍｇ，２ｍｇ，４ｍｇ又は８ｍｇの５分間静脈点滴のい ずれにおいても腎毒性の兆候は見られず，また，患者の３０％に見られた唯 一の副作用の体温上昇もゾレドロン酸との関連は定かではなく，短時間静脈 33 点滴での安全性が示唆された。 それに続く引用例１記載の第U相臨床試験でも，乳癌又は多発性骨髄腫患 者合計２８０名に対する０．４ｍｇ，２．０ｍｇ又は４．０ｍｇの５分間点 滴のいずれにおいても，パミドロン酸９０ｍｇの２時間点滴と同程度の安全 性を示し，４．０ｍｇゾレドロン酸の５分間点滴は，９０ｍｇパミドロン酸 と同程度の溶骨性骨合併症の予防効果を奏した。 以上の引用例１及び２に開示されたゾレドロン酸の第T相及び第U相臨床 試験の結果によれば，ゾレドロン酸は，４ｍｇという低用量で従来用いられ ていたパミドロン酸９０ｍｇに匹敵する薬効を奏し，５分間の短時間の静脈 点滴で安全性が確保できるものであると理解できる。そうすると，このよう V相試験で，当該用法用量による安全性について違った結果が生じて用法用 量をより安全性の高いものに変更する可能性があることを考慮しても，第T 相及び第U相臨床試験の段階では，安全性に疑問を呈するような結果は全く 出ていないのであるから，患者の利便性や負担軽減の観点からも，引用例１ 及び２の記載からは，４ｍｇのゾレドロン酸を５分間かけて点滴するとの引 用発明の投与時間を更に延長する動機付けを見出すことは困難であるという べきである。 引用例３の記載について ア た上で，ビスホスホネートは血中で固相を形成し腎臓で保持されるために， 短時間での点滴は腎不全を招くので，ビスホスホネートの全ての大量の静 脈内投与には注意を払わなければいけないこと，及び多量の液体でゆっく りと点滴することにより有害な事象が回避されることが記載されている。 ネート（ＥＨＤＰ）の投与及びクロドロネート（Ｃ ２ ＭＤＰ）の投与によ 34 り腎障害が現れたため，１日投与量が１ｇを越えない量でゆっくり投与し， 腎機能をモニターすべきことが記載されているから，引用例３の上記記載 は，エチドロネート及びクロドロネートを念頭に置いたものであることは 明らかである。 イ ところで，本願優先日以前に公刊された乙５〜７には次の趣旨の記載が ある。 乙５（癌と化学療法 26(11): 1623-1628, 1999.「Incadronate 急速投 与の安全性と乳癌骨転移に対する臨床的評価」尾浦正二ら） 「ビスホスホネートの臨床使用が開始された当初，エチドロネート１ ｇを生理食塩水１００ｍｌに溶解し，短時間で静注したところ腎不全が 発生し，１２日後に死亡した症例が報告されたことから（判決注：同報 ４）である。，エチドロネート以降に開発上市された種々のビスホスホ ） ネートに関しても緩徐な投与が推奨されてきた。しかし，ビスホスホネ ートは，種類により１００００倍程度も骨吸収抑制活性が異なり，より 強力なビスホスホネートの場合には，臨床使用量が少量となるため，担 癌患者の利便性との兼ね合いから，急速投与の検討がされるようになっ てきた。」 「世界的に最も頻用されるビスホスホネートであるパミドロン酸も初 期の頃には，７．５〜１５ｍｇ／時程度の緩徐な投与が行われてきたが， Ｌｅｙｖｒａｚらの報告以降は，１ｍｇ／分の急速投与が世界的にも採 用されるようになっている。我々もパミドロン酸に関しては，１ｍｇ／ 分の急速投与を多数例に施行してきたが，この投与速度で腎機能障害を 認めた症例を経験していない。」 「ビスホスホネート投与による腎障害は，急速大量投与されたビスホ スホネートの結晶が腎尿細管へ析出して発生することが確認されてい 35 る。しかしながら，エチドロネートでの腎機能障害は，臨床的には１ｇ といった大量のビスホスホネート投与で発生しており，今回我々が検討 した第三世代のビスホスホネート剤であるインカドロン酸の１０ｍｇ とは大きく投与量が異なる。」 「さらに，インカドロン酸とほぼ同程度の骨吸収抑制活性を有するア レンドロン酸に関しても，我々は急速投与の検討を行い，今回の検討と 同様に１０ｍｇの３０分投与で問題を認めないことをすでに報告して いる。」 「インカドロン酸の急速投与は１０ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに希 釈し，３０分かけて点滴静注することにより行ったが，全く腎機能に影 響を与えないことが判明した。インカドロン酸の急速投与は安全であり， また乳癌の骨転移に対する治療として有効であるものと考えられた。」 乙６（癌と化学療法 26(3): 345-351, 1999.「Alendronate 注射剤急 速投与の安全性に関する検討」尾浦正二ら） 「骨吸収抑制剤として近年注目を集めているビスホスホネート剤は， 悪性腫瘍による高カルシウム血症及び骨粗鬆症等の骨吸収亢進性疾患 に対して非常に有用な薬剤である。インビトロにおける骨吸収抑制作用 は，パミドロン酸がエチドロネートの１００倍とされ，アレンドロン酸 及びインカドロン酸はともにエチドロネートの１０００倍程度とされ る。」 「ビスホスホネート剤の至適投与方法が確立していなかった初期の頃 に，エチドロネートの急速大量投与による急性腎不全の発症が報告され 文献（２６９）（甲２４）である。 ，エチドロネート以降に開発された ） ビスホスホネート剤に関しても緩徐な投与がこれまで推奨されてき た。「しかしながら，治療を要する高カルシウム血症は入院治療を原則 」 36 とするものの，疼痛以外の臨床症状を伴わない骨転移は外来治療が可能 なことも多い。それゆえ，担癌患者の利便性を考慮した場合，ビスホス ホネート剤急速投与の安全性を検討することには，少なからず臨床的意 義が存在する。」 「それゆえ本邦では，エチドロネートよりも少量投与で効果が期待され るパミドロン酸，アレンドロン酸及びインカドロン酸の３薬剤に関して も，２〜４時間の投与速度が標準的投与速度として採用されるに至って いる。」 「骨転移に対してビスホスホネート剤投与を行う場合には，急速投与を 行うことで，担癌患者の quality of life の改善に寄与することが期待 される。特に，疼痛以外には全く症状がないような乳癌骨移転をビスホ スホネート剤で治療する際には，ビスホスホネート剤の急速投与が外来 治療を容易にし，担癌患者の利便性を著しく向上させる。」 「アレンドロン酸と最も構造が類似するパミドロン酸に関しても，初 期の頃は７．５〜１５ｍｇ／時間が至適投与速度とされていた。しかし ながら，Ｌｅｙｖｒａｚらの報告以降，欧米では１ｍｇ／分が標準的投 与速度とみなされるようになっている。」 「高カルシウム血症治療に，初期のビスホスホネート化合物であるエ チドロネートや，エチドロネートの１０倍程度の活性であるクロドロネ ートを投与する際には，腎機能障害が危惧されていた。しかしながら， エチドロネートの１００〜１０００倍以上の骨吸収抑制活性を有する， パミドロン酸，アレンドロン酸，インカドロン酸などの製剤においては， 逆に腎機能障害の改善効果が確認されている。」 「アレンドロン酸の急速投与は，１０ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに 混和し，３０分で点滴静注したが，血清クレアチニン値の悪化を認めた 症例は１例も存在せず，逆に血清クレアチニン値が改善した症例が１例 37 存在した。アレンドロン酸の急速投与は安全であり，骨転移患者の外来 治療における利便性向上に寄与するものと思われる。」 乙７（医学のあゆみ 189(2): 129-129, 1999.「ビスホスフォネート急 速投与の安全性」国府育央） 「ビスホスホネートの第二世代であるパミドロン酸６０ｍｇを１時間 で投与しても特に問題なく，４時間投与と同じであるとの報告があり， 当初は５００ｍｌに溶解し約４時間かけて投与していたが，徐々に点滴 時間を速めていき，現在ではパミドロン酸４５ｍｇを５％ブドウ糖液２ ５０ｍｌに溶解し約３０分で点滴静注投与している（判決注：投与速度 １．５ｍｇ／分に相当する）。当初はカルシウム値，腎機能を検査して いたが，カルシウム値は軽度低下例が認められたが特に問題なく，また 腎機能は検査例全てが正常であり，現在ではカルシウム値正常例ではパ ミドロン酸投与に対する特別な検査は行っておらず，定期検査のみ行っ ているが，現在まで特に問題は発生していない。」 「腎機能障害に関しては，現在まで高カルシウム血症の症例，急速投 与した症例とも全例に発生しておらず，また急速投与による悪心，嘔吐， 静脈炎の発生も全く認めていない。以上のように，ビスホスホネート（パ ミドロン酸）は副作用も少なく，外来において急速投与を行っても極め て安全であると思われた。」 ウ 前記イの乙５〜７の記載によれば，エチドロネート及びクロドロネート は，初期の臨床試験に用いられていた第一世代のビスホスホネートであり， 至適投与方法が確立されていなかった初期の頃に，エチドロネートの短時 間投与で腎障害による死亡例が報告されたことが発端となって，その後開 発された種々のビスホスホネートに関しても緩徐な投与が推奨されるこ ととなったものであるが，エチドロネートの１００倍ないし１０００倍の 骨吸収抑制作用の薬効を有するパミドロン酸，インカドロン酸及びアレン 38 ドロン酸といった第二世代，第三世代のビスホスホネートは使用量が少量 で足りることもあり，患者の利便性との兼ね合いで急速投与が検討され， パミドロン酸は１〜１．５ｍｇ／分，インカドロン酸及びアレンドロン酸 は１０ｍｇ／３０分の急速投与で安全性が確認されただけでなく，これら ３つの製剤については逆に腎機能障害の改善効果の報告もあることが認 められる。 このような本願優先日当時の第二世代及び第三世代のビスホスホネート の開発の経緯及び急速投与の実績からすれば，当業者としても，引用例３ に記載された第一世代のビスホスホネートの急速投与による腎臓への有 害事象に関する知見は，第三世代のビスホスホネートであるゾレドロン酸 に直ちに当てはまるものではないと理解されるものと認められる。 よ りも１００ないし８５０倍も活性が高いビスホスホネートであって，イン カドロン酸及びアレンドロン酸よりもさらに骨吸収抑制作用が高く少量投 与で足りることも考慮すれば，患者の利便性や負担軽減の観点からも，引 用例１及び２において安全性が確認されたゾレドロン酸４ｍｇの５分間投 与という投与時間を，更に延長する動機付けがあると認めることは困難で ある。 小括 以上のとおり，ゾレドロン酸の急速投与については，腎臓に対する安全性 が課題の一つとされ，引用例２の第T相臨床試験でも，その点の確認が行わ れ，第U相試験（引用例１）を経た上で，さらにはそれに引き続く第V相臨 床試験において，腎臓に対する安全性の関係で異なる結果が生じることも可 能性としては存在したが，引用例１及び２の第T相臨床試験，第U相臨床試 験では，４ｍｇ５分間投与で腎臓に対する安全性に疑問を呈する結果は確認 されていないこと，引用例３の記載も本願優先日当時，第三世代のビスホス 39 ホネートであるゾレドロン酸に直ちに当てはまるものではないと理解される ことからすると，引用例１及び２において安全性が一応確認されたゾレドロ ン酸４ｍｇの５分間投与という投与時間を更に延長し，これを１５分間とす る動機付けがあると認めることはできない。 したがって，本願発明は，引用発明に基づき，引用例２及び３を適用して 容易に発明することができたとは認められないから，原告主張の取消事由１ は理由がある。 ４ 結論 以上によれば，原告主張の取消事由１は理由があるから，取消事由２につい て検討するまでもなく，本件審決は取消しを免れない。 よって，原告の請求を認容することとし，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第４部 裁判長裁判官 富 田 善 範 裁判官 大 鷹 一 郎 裁判官 田 中 芳 樹 40 |