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| 審判番号（事件番号） | データベース | 権利 |
|---|---|---|
| 平成25行ケ10255審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 平成26行ケ10008審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 平成25行ケ10170審決取消請求事件 | 判例 | 特許 |
| 元本PDF |
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|---|
| 事件 |
平成
25年
(行ケ)
10209号
審決取消請求事件
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|---|---|
| 裁判所のデータが存在しません。 | |
| 裁判所 | 知的財産高等裁判所 |
| 判決言渡日 | 2014/09/10 |
| 権利種別 | 特許権 |
| 訴訟類型 | 行政訴訟 |
| 判例全文 | |
|---|---|
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判例全文
平成２６年９月１０日判決言渡 平成２５年（行ケ）第１０２０９号 審決取消請求事件 口頭弁論終結日 平成２６年８月２７日 判 決 原 告 カ ル ピ ス 株 式 会 社 訴訟代理人弁護士 熊 倉 禎 男 富 岡 英 次 相 良 由 里 子 小 和 田 敦 子 弁理士 箱 田 篤 滝 澤 敏 雄 補佐人弁理士 小 林 真 知 被 告 特 許 庁 長 官 指 定 代 理 人 川 口 裕 美 子 内 藤 伸 一 板 谷 一 弘 堀 内 仁 子 主 文 １ 特許庁が不服２０１１−１５１号事件について平成２５年６月１０日 にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。 事実及び理由 第１ 原告が求めた判決 主文同旨 第２ 事案の概要 本件は，特許出願拒絶査定不服審判請求に対する不成立審決の取消訴訟である。 争点は，補正についての独立特許要件（進歩性）の有無である。 １ 特許庁における手続の経緯 原告は，平成１９年２月１４日（優先権主張平成１８年２月１４日・日本）を国 際出願日とし，発明の名称を「動脈硬化予防剤，血管内膜の肥厚抑制剤及び血管内 皮機能改善剤」とする発明につき，特許出願をしたが（特願２００８−５００５１ ５号，甲１３），平成２２年５月１２日付けで拒絶理由の通知を受け（甲１４），同 年７月２６日付け手続補正書（甲１６）により，特許請求の範囲の変更を含む手続 補正をした。 原告は，同年９月３０日付けで拒絶査定を受けたので（甲１７），平成２３年１月 ５日，これに対する不服の審判を請求するとともに（不服２０１１−１５１号，甲 １８），同日付け手続補正書（甲１９。以下「本件補正書」という。）により，発明 の名称を「動脈硬化予防剤，血管内膜の肥厚抑制剤及び血管内皮の収縮・拡張機能 改善剤」 （下線部は補正箇所）に変更するとともに，特許請求の範囲及び発明の詳細 な説明を変更する旨の手続補正（以下「本件補正」という。）をした。 特許庁は，平成２５年６月１０日，本件補正を却下した上で，本件審判の請求は， 「 成り立たない。」との審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月２ ５日，原告に送達された。 ２ 本願発明の要旨 ? 本件補正前の請求項１０（補正前発明） 平成２２年７月２６日付け手続補正書（甲１６）による。 「【請求項１０】 Ile Pro Pro 及び／又は Val Pro Pro を有効成分として含有し，血管内皮機能改 善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する剤。」 ? 本件補正後の請求項１０（補正発明） 本件補正書による。 「【請求項１０】 Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Proを有効成分として含有し，血管内皮の収縮・ 拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する剤。 （下線 」 部は補正箇所。甲１９） ３ 本件審決の理由の要点 ? 本件補正の適否 本件補正は，請求項１０については，平成１８年法律第５５号改正附則3条1項 によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法（以下「平成１８年 改正前の特許法」という。 17条の2第4項2号の特許請求の範囲の減縮を目的と ） するものに該当する。 ? 補正発明の独立特許要件の有無 ア 引用発明について 引用例１（特表２００３−５１３６３６号公報，甲１）には，以下の引用発明が 記載されている。 「Ile Pro Pro 及び／又は Val Pro Pro を抗高血圧性ペプチドとして含有し，Ａ ＣＥ阻害活性を示す，抗高血圧剤。」 イ 補正発明と引用発明との一致点と相違点 【一致点】 「Ile Pro Pro 及び／又は Val Pro Pro を有効成分として含有する薬剤。」 【相違点】 薬剤の用途が，補正発明においては「血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内 膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する剤」であるのに対し，引用発明にお いては「ＡＣＥ阻害活性を示す，抗高血圧剤」である点。 ウ 相違点についての検討 (ア) 引用例２（檜垣實男「レニン・アンジオテンシン系抑制薬」臨床医 薬１８巻１２号（１２月）２００２ １２８１頁から１２８６頁，甲２）には，ア ンジオテンシン変換酵素阻害薬（以下「ＡＣＥ阻害剤」という。）であるシラザプリ ルが内皮依存性の血管拡張能を向上させることが，引用例３（Jay D.Schlaifer,MD et al.“Effects of Quinapril on Coronary Blood Flow in Coronary Artery Disease Patients With Endothelial Dysfunction”「内皮機能障害をもつ冠動脈疾患患者に おける冠動脈血流に対するキナプリルの効果」 THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY VOL80 DECEMBER15, 1997 p1594-p1597，甲３）には，ＡＣＥ阻害剤であ るキナプリルが血管拡張作用に関連する内皮依存性の冠動脈血流応答を改善するこ とが，それぞれ記載されている。したがって，引用例２及び引用例３に接した当業 者は，複数のＡＣＥ阻害剤による，@内皮依存性の血管拡張能の向上又はA血管拡 張作用に関連する内皮依存性の冠動脈血流応答の改善が確認されていたことを知る ことができる。 ま た ， 引 用 例 ４ (Jerry S. Powell et al.(1989)“Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme Prevent Myointimal Proliferation After Vascular Injury”「アンジオテンシン変換酵素の阻害剤は血管損傷後の筋内膜増殖を防止す る」SCIENCE Vol.245 p186-p188，甲４）には，シラザプリルでの連続処理を受けた 動物においては，血管内皮の損傷後の新生内膜形成が減少し，内腔の肥厚をもたら さずに健全が保たれていたことが記載されていることから，引用例４に接した当業 者は，実際にＡＣＥ阻害剤であるシラザプリルが新生内膜形成抑制作用，すなわち， 血管内膜の肥厚抑制作用を有することを知ることができる。 さらに，引用例５（楽木宏実ほか「レニン−アンジオテンシン系」Therapeutic Research vol.20 no.9 １９９９ １９頁から２７頁，甲５）には，@動脈硬化にお けるＡU（アンジオテンシンU）の作用については，ＡＣＥ阻害剤を中心として臨 床的にかなり研究が進められていること，A実際にヒトで証明されているＡＣＥ阻 害剤の効果は，血管壁肥厚の抑制と改善，内皮細胞機能の改善及び再梗塞の予防で あることが記載されており，これに接した当業者は，血管壁肥厚の抑制と改善，内 皮細胞機能の改善というＡＣＥ阻害剤の効果は臨床研究により証明されていること を知ることができる。 (イ) 以上によれば，引用例１から引用例５を併せ見た当業者が，引用発 明においてＡＣＥ阻害活性を有することが確認されている Ile Pro Pro（以下「Ｉ ＰＰ」という。）及び／又は Val Pro Pro（以下「ＶＰＰ」という。）を，血管内皮 の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する剤 として用いることに，格別の創意を要したものとはいえない。 また，本願に係る特許協力条約に基づく国際出願願書（甲１３，以下「本願国際 出願願書」という。）の記載を検討しても，補正発明が，当業者が前記５つの引用例 の記載から予測し得ない優れた効果を奏し得たものともいえない。 エ 原告（審判請求人）の主張について (ア) 原告は，シラザプリル，キナプリル，エナラプリル等のＡＣＥ阻害 剤がＩＰＰ及びＶＰＰに比して極端に高いＡＣＥ阻害活性及びバイオアベイラビリ ティを有していることを理由に，ＡＣＥ阻害活性やバイオアベイラビリティを指標 として血管内皮機能改善や血管内膜の肥厚抑制作用に関連する抗動脈硬化剤を選択 するに当たり，ＩＰＰ及びＶＰＰの選択動機は低いとして，本願発明は，引用発明 等に基づいて当業者が容易に発明できたものではない旨主張する。 しかしながら，引用例１には，引用発明の抗高血圧剤がラット及びヒトにおいて 血圧上昇を十分に防ぎ得る旨が記載されており，同記載によれば，引用発明の抗高 血圧剤は体内において薬理活性を示すことが知られていたといえる。このことから， ＩＰＰ及びＶＰＰのＡＣＥ阻害活性及びバイオアベイラビリティが上記ＡＣＥ阻害 剤よりも低いことが知られていても，それは，血管内皮の収縮・拡張機能改善及び 血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を期待して，ＩＰＰ及び／又はＶＰＰ を薬剤とすることを妨げるものとはいえない。したがって，原告の前記主張は採用 できない。 (イ) また，原告は，本願国際出願願書の実施例１−２及び比較例１にお いて，ＩＰＰ及びＶＰＰと，ＩＰＰ又はＶＰＰと同程度のＡＣＥ阻害活性を示す濃 度にしたエナラプリルとを試験動物であるラットに摂取させたところ，ＩＰＰ，Ｖ ＰＰを摂取させたラットには有意な血管内皮機能改善作用が見られたのに対し，エ ナラプリルを摂取させたラットにはそのような作用は見られなかったという結果が 記載されており，この結果によれば，ＩＰＰ及びＶＰＰが示した効果は，当業者が 引用発明等から予測し得ないＡＣＥ阻害活性以外の効果が作用しているものである として，本願発明は，引用発明等に基づいて当業者が容易に発明できたものではな いと主張する。 しかしながら，引用例２，３及び５によれば，ＡＣＥ阻害剤が血管拡張機能や内 皮細胞機能の改善効果を有することは，本願の優先権主張日（以下「本願優先日」 という。 前において既に複数の研究に基づいて明らかにされており， ） 相当程度確立 された知見であったものと認められる。そうすると，ＡＣＥ阻害剤であるエナラプ リルに，ＩＰＰ又はＶＰＰほどの血管内皮機能改善作用が見られなかったという結 果のみによって，ＡＣＥ阻害活性を有することが知られているＩＰＰ又はＶＰＰの 血管内皮機能改善作用が，上記引用例の記載から予測し得ないものであったとはい えず，ＡＣＥ阻害活性以外の作用によるものであるとまでいうこともできない。 また，実施例１−２及び比較例１の試験についても，前記「同程度のＡＣＥ阻害 活性を示す濃度」につき，原告はＩＣ５０（判決注：in vitroＡＣＥ阻害活性測定系 でＡＣＥを５０パーセント阻害する濃度。値が小さければ，それは，低い濃度でＡ ＣＥを５０パーセント阻害できることを意味し，ＡＣＥ阻害活性が強いということ になる〔乙１３参照〕）の値を根拠とするところ，試験系が異なれば，用量−作用 。 の関係は必ずしも一致するとは限らないのであるから，比較例１のただ１つの用量 の試験結果のみから，ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリルに血管内皮機能改善作用が ないとまではいえず，ＩＰＰ又はＶＰＰの血管内皮機能改善作用がＡＣＥ阻害活性 以外の作用による予測し得ないものであるとはいえない。 以上によれば，原告の前記主張は採用できない。 オ 小括 したがって，補正発明は，本願優先日当時，引用例１から引用例５に記載された 発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法２ 9条2項の規定により，特許出願の際独立して特許を受けることができない。 ? 本件補正の却下 以上によれば，本件補正は，平成１８年改正前の特許法17条の2第5項におい て準用する同法126条5項の規定に違反するものであるから，同法159条1項 において読み替えて準用する特許法53条1項の規定により却下すべきものである。 ? 補正前発明 補正前発明は，補正発明の「血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚 抑制の少なくとも一方の作用を有する剤」につき，血管内皮機能の特定がない， 「血 管内皮機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する剤」とし たものである。 したがって，補正前発明も，補正発明と同様に，本願優先日当時，引用例１から 引用例５に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたもの といえるから，特許法29条2項により，特許を受けることができない。 第３ 原告主張の審決取消事由−進歩性に関する判断の誤り 原告は，@審決取消事由１−本願発明の技術的意義の認定の誤り，A審決取消事 由２−進歩性に関する判断の誤り及びB審決取消事由３−用途発明としての進歩性 についての法の適用の誤りを主張するが，これらはいずれも，補正発明の進歩性を 否定した本件審決の判断に誤りがある旨を主張するものと解されるから，まとめて 「進歩性に関する判断の誤り」という審決取消事由を構成するものとして整理した。 すなわち，原告は，以下のとおり，本件審決には，@補正発明の技術的意義に関 する認定の誤り，A本願優先日当時における技術常識についての認定の誤り，B引 用発明と引用例２から引用例５との組合せの容易想到性についての認定の誤り，C 補正発明の顕著な作用，効果を看過した誤りがあり，したがって，補正発明の進歩 性を否定した判断は誤りといえるから，本件審決は取り消されるべきであると主張 する。 １ 補正発明の技術的意義に関する認定の誤り ? 補正発明の技術的意義 ア 本願国際出願願書記載の実施例１−１ (ア) 本願国際出願願書には，実施例１−１について，@製造例１で牛乳 由来カゼインから調製されたＩＰＰ及びＶＰＰを含むカゼイン加水分解物は，その 摂取により，血管内皮機能評価において顕著な改善作用を示すことが明らかとなっ たこと，A同改善作用は，血圧降下作用に付随したものではないこと，B同改善作 用は， （一酸化窒素） ＮＯ に応答する血管中膜の機能改善に関連したものではなく， 血管内皮機能の改善を直接反映したものであることが記載されている。 したがって，製造例１及び実施例１−１は，ＩＰＰ及びＶＰＰを含む牛乳カゼイ ン分解物が，血圧降下作用やＮＯに応答する血管中膜の機能改善とは無関係に，血 管内皮機能改善作用を示すことを，明らかにするものといえる。 (イ) 実施例１−１において，上記カゼイン分解物が７日間の投与で血管 内皮機能改善作用（統計的有意確率ｐ<0.001）を示したのに対し，後記のとおり， 引用例２，３において，ＡＣＥ阻害剤であるシラザプリル，キナプリルは，６か月 間の投与で血管内皮機能改善作用を示し，しかも，その統計的有意確率はシラザプ リルがｐ<0.05，キナプリルがｐ=0.13であり，いずれも結果の信頼性において上記 カゼイン分解物よりも劣り，特にキナプリルについては統計学的には効果が認めら れない数値である。ＩＰＰ及びＶＰＰのＡＣＥ阻害活性は，シラザプリル及びキナ プリルのＡＣＥ阻害活性の約１／１０００程度の弱いものであることを併せ考慮す ると，ＩＰＰ及びＶＰＰの血管内皮機能改善作用がＡＣＥ阻害活性によるものでは ないことは明らかである。 イ 本願国際出願願書記載の実施例１−２ 本願国際出願願書には，実施例１−２について，Wistar系ラットを試験動物とし て用いた実験の結果，@一酸化窒素合成阻害剤であるL-NAME単独摂取の群よりもＩ ＰＰ又はＶＰＰを同時に摂取した群の血管拡張の割合が有意に増加し，ＩＰＰ及び ＶＰＰに血管内皮機能改善作用があることがわかった，A一方，比較例１において， ＩＰＰ又はＶＰＰに代えて，エナラプリルを，ＩＣ５０値を基準にＩＰＰやＶＰＰと 同程度のＡＣＥ阻害活性を示すように投与量を調整して用いたところ，L-NAME（判 決注：一酸化窒素合成阻害剤。この投与による一酸化窒素合成の慢性阻害は，アテ ローム性動脈硬化症を誘発する〔甲３３〕）単独摂取の群と比較して血管拡張の有 。 意差は認められなかった，Bしたがって，ＡＣＥ阻害活性を有する物質であれば血 管内皮機能改善作用を有するとはいえないという趣旨の記載がある。 以上によれば，実施例１−２の結果は，ＩＰＰ及びＶＰＰの示す血管内皮機能改 善作用がＡＣＥ阻害活性とは連動しないことを示したものといえる。 ウ 以上によれば，補正発明は，@ＩＰＰ及びＶＰＰが血管内皮の収縮・拡 張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の作用を有し，その効果はＡＣＥ阻害活性とは 関連しないこと，A抗高血圧剤として使用されているＡＣＥ阻害剤は，上記作用を 有しないことを見出しており，これらは補正発明の技術的意義といえる。 ? 本件審決の誤り 本件審決は，上記の補正発明の技術的意義を無視又は看過して，ＩＰＰ及びＶＰ Ｐが独自に有する，血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の作用 を，ＡＣＥ阻害活性以外の作用によるものとはいえないと認定しており，これは誤 りである。 ２ 本願優先日当時における技術常識についての認定の誤り 本件審決が， 「引用例２，３及び５によれば，ＡＣＥ阻害剤が血管拡張機能や内皮 細胞機能の改善効果を有することは，本願優先日前に，複数の研究に基づいて明ら かにされており，相当程度確立された知見であった」旨を説示し，本願優先日当時 において，ＡＣＥ阻害剤が血管内皮の収縮・拡張機能改善作用や血管内膜の肥厚抑 制作用を有することは，引用例２から引用例５によって知られていた旨を認定した 点は，以下のとおり，誤りである。 ? 引用例の開示内容 ア 引用例２について 引用例２からは，シラザプリルを６か月間投与した結果，治療前後の内皮依存性 血管拡張が，統計的有意確率 p<0.05 で改善していることを読み取ることができる。 しかしながら，前記のとおり，本願国際出願願書の実施例１−１において，ＩＰ Ｐ及びＶＰＰは，シラザプリルの約１／１０００程度の弱いＡＣＥ阻害活性を備え ているにすぎないにもかかわらず，７日間の投与で血管内皮機能改善作用を示し， その統計的有意確率ｐ<0.001 は，前記のシラザプリルに係る統計的有意確率 p<0.05 に対し，５０倍の結果の信頼性を示すものである。 以上によれば，引用例２においては，ＩＰＰ，ＶＰＰの血管内皮機能改善作用が ＡＣＥ阻害活性によるものではないという知見が示されているといえる。 イ 引用例３から引用例５について 本件審決が，引用例３から引用例５の各開示内容につき，前述したとおり，ＡＣ Ｅ阻害剤が血管内膜の肥厚抑制作用等を有する旨認定したことは誤りである。 (ア) 引用例３は，キナプリルを６か月間にわたり投与して治療した結果 をプラセボの場合と比較したものであるところ，キナプリル処置患者には，プラセ ボ患者よりも，内皮依存性の血流応答が増加する傾向が見られたものの，両者の統 計的有意確率はｐ＝０．１３であり，これは統計学的には効果が認められないこと を意味する。したがって，引用例３の記載事項をもって，ＡＣＥ阻害剤は血管内皮 機能改善作用を有することが科学的に証明されたとはいえない。また，本願国際出 願願書の実施例１−１と比較すると，引用例３においても，引用例２と同様に，Ｉ ＰＰ，ＶＰＰの血管内皮機能改善作用がＡＣＥ阻害活性によるものではないという 知見が示されているといえる。 (イ) 引用例４は，補正発明とは異質の技術を開示したものである。 すなわち，一般的に，「内膜」とは，「内皮細胞層」を不可欠の要素とする組織を 指すものと解されることから，補正発明のいう「血管内膜の肥厚」とは， 「内皮細胞 の層を有する内膜の肥厚」という現象を指すものといえる。 他方，引用例４は，バルーンカテーテル処理によって左頸動脈全体にわたり内皮 の完全な剥離を施した正常血圧ラットという特殊な実験モデルにシラザプリルを投 与した結果を検証したものであるところ，上記ラットの血管は，バルーンカテーテ ルにより内皮細胞の層が完全にはぎ取られていることから，上記「内膜」は存在せ ず，補正発明のいう「血管内膜の肥厚」はそもそも生じ得ない。 したがって，引用例４には，シラザプリルを投与すると著しい「内膜肥厚」が抑 制された旨記載されているが，この「内膜」は，前述した一般的な意義の「内膜」 （tunica intima）とは異なり，上記のとおり内皮細胞の層がはぎ取られて中膜が 露出した動脈において，中膜を構成する平滑筋細胞及び弾性組織が代償的に増殖し て蓄積した新生内膜（neointima）である。 以上によれば，引用例４が示唆するシラザプリルの「新生内膜形成抑制作用，す なわち，血管内膜の肥厚抑制作用」は，補正発明のいう「血管内膜の肥厚抑制」と は異なる現象であるといえるから，引用例４は，ＡＣＥ阻害活性を有する物質が血 管内膜の肥厚抑制作用を有することを示唆するものではない。 (ウ) 引用例５に記載されているのは，複数の実験データに基づく個別の 結論であり，ＡＣＥ阻害剤全般について「血管壁肥厚の抑制と改善，内皮細胞機能 の改善，および再梗塞の予防」が期待されることを述べたものでないことは明らか である。しかも，引用例５にはＡＣＥ阻害により内膜肥厚が抑制できることを示し たデータは存在しない。特に，引用例５の図１には「キナプリル投与によるラット 傷害血管壁での内膜増殖の抑制」という説明が付されているものの，単に傷害を受 けた血管のＡＣＥ産生速度と内膜／中膜比との相関性を示したにすぎず，キナプリ ルによる既存のＡＣＥ自体の活性阻害と内膜／中膜比との相関性を示したデータで はない。 また，引用例５は，引用例４を参考文献として引用していることから，前述した 引用例４と同様に，補正発明のいう「血管内膜の肥厚抑制」とは異なる，新生内膜 形成の抑制を示唆したにすぎないともいえる。 ? 引用例２から引用例５以外の研究，薬理試験の結果等 さらに，本願優先日の前後いずれにおいても，ＡＣＥ阻害剤が血管拡張機能や内 皮細胞機能を改善する作用を有することを否定又は疑問視する研究や薬理試験 の結果（甲７，甲２６，甲３０から甲３２，甲３６，甲３８）が複数公表されて いた。 例えば，平成８年３月に発行された甲３１号証（別紙参照）では，引用例２及 び引用例４において一定の血管内皮機能改善作用を有する旨記載されているシラザ プリルにつき，高血圧患者に処方しても，アセチルコリンによる内皮依存性血管拡 張を変化させないことが報告されている。また，甲３８号証（別紙参照）には，「興 味深いことに，キナプリルは，内皮依存性または非依存性のいずれの血管拡張でも 有意な変化を示さなかった。， 」「著者らの研究では，内皮依存性の血管拡張において 改善に向かう傾向が，キナプリル群で観察されたが，この増大は，統計学的有意差 には達しなかった。」と記載されている。 ? 以上によれば，本願優先日当時，ＡＣＥ阻害剤が血管拡張機能や内皮細胞 機能を改善する作用の有無については，確立した知見が存在しなかったといえる。 ３ 引用発明と引用例２から引用例５との組合せの容易想到性についての認定の 誤り ? 引用発明について ア(ア) 引用例１には，ＩＰＰ，ＶＰＰ，リシノプリルの各阻害剤定数は， それぞれ，４．４×１０−６，１．８×１０−５，７．５×１０−９であり，この数値 が小さいほどＡＣＥ阻害剤が有効であることが記載されている。同記載によれば， ＩＰＰ及びＶＰＰのＡＣＥ阻害活性は，既知のＡＣＥ阻害剤であるリシノプリル等 に比べてかなり弱いことが理解できる。 (イ) 引用例１においては，引用発明の産物を毎日１．５dlヒトに投与し ているところ，同産物の組成中，ＩＰＰは１８r/L，ＶＰＰは１９r/Lである。体 重６０sのヒトの血液量を約４．８Lとすると，投与されたＩＰＰ，ＶＰＰが消化管 内において全く分解されないまま一瞬で血液中に移行したと仮定しても，ＩＰＰ， ＶＰＰの各血中濃度は，それぞれ，最大で０．５６r/L，０．５９r/Lとなる。そ して，ＩＰＰの分子量は約３２５，ＶＰＰの分子量は約３１１であるから，上記血 中濃度をモル濃度に換算すると，ＩＰＰは１．７２×１０−６ Ｍ，ＶＰＰは０．８ ９×１０−６ Ｍと算出される。もっとも，実際にはＩＰＰ及びＶＰＰが消化管内に おいて分解され，消化管からの吸収も一瞬のうちに起きるものではないこと，ＩＰ Ｐ及びＶＰＰのバイオアベイラビリティはかなり低いことを考慮すると，ＩＰＰ及 びＶＰＰが現実に血液中に移行する量は，上記計算値よりもかなり低くなる。 一般に，生体内における薬剤の薬理効果は，血中においてＩＣ ５０値を超える濃度 が一定期間維持されることによって発揮されると考えられているところ，ＩＰＰ， ＶＰＰのＩＣ５０値は，それぞれ，５×１０−６ Ｍ，９×１０−６ Ｍであることに鑑 みると，引用例１において投与されているＩＰＰ，ＶＰＰの量では，血中で十分な ＡＣＥ阻害活性を発揮するとは考えにくい。 (ウ) 以上によれば，当業者は，引用例１から，ＩＰＰ及びＶＰＰの抗高 血圧効果につき，ＡＣＥ阻害活性とは関係なく，別の作用機序によるものであるこ とを予想するといえる。 加えて，ＩＰＰ及びＶＰＰの血圧上昇抑制作用がＡＣＥ阻害活性に依存しないこ とを示唆する報告（甲２８等）も，本願優先日以前に知られている。 イ 既知のＡＣＥ阻害剤であるシラザプリル及びキナプリルのＩＣ ５０値は， それぞれ，シラザプリルが１〜３×１０−９Ｍ，キナプリルが２．８×１０−９Ｍであ るのに対し，前述したとおり，ＩＰＰ及びＶＰＰのＩＣ５０値は，それぞれ，５×１ ０−６ Ｍ，９×１０−６ Ｍである。 このように，シラザプリル及びキナプリルとＩＰＰ及びＶＰＰとの間において， ＩＣ５０値に大差があることから，前者は「強いＡＣＥ阻害活性」を有するもの，後 者は「極めて微弱なＡＣＥ阻害活性」を有するにすぎないものに分類できる。 ウ 以上によれば，当業者は，前述した引用例１の内容並びにシラザプリル 及びキナプリルと，ＩＰＰ及びＶＰＰとの間におけるＩＣ５０値の差から，@シラザ プリル及びキナプリルの作用については，強いＡＣＥ阻害活性に基づくものと理解 し，他方，AＩＰＰ及びＶＰＰの作用については，ＡＣＥ阻害活性とは別個の機序 を想定するものと思われる。 (2) 引用例２から引用例５について 引用例２から引用例５は，以下のとおり，いずれもＡＣＥ阻害剤が示した効果を 専らＡＣＥ阻害活性と関連させて考察している。 ア 引用例２においては，シラザプリルが示した血管内皮機能と関連した動 脈硬化の抑制作用を，シラザプリルがＡＣＥ阻害活性作用を有するという観点から 評価していることが明らかである。他方，シラザプリルがＡＣＥ阻害以外の作用を 介して動脈硬化を抑制する可能性を示す記載は一切存在しない。 イ 引用例３においては，強いＡＣＥ阻害活性を有するキナプリルにつき， 前記のとおり内皮依存性の血流応答を改善したことが記載されているが，@ＡＣＥ 阻害が内皮機能に対して有益な効果を示す作用機序には，ＡU生成の阻害が含まれ ること，Aキナプリルの血管ＡＣＥに対する高い結合親和性及び効力に着目し，試 験物質として選択したことが記載されていることから，キナプリルの前記改善効果 を専らＡＣＥ阻害活性の強さと関連付けて解析したものといえる。他方，ＡＣＥ阻 害活性の非常に弱い物質が（おそらくはＡＣＥ阻害活性とは別の活性により）「内 皮依存性及び非依存性の血管拡張剤に対する微小血管血流応答」を改善する可能性 を示す記載は一切存在しない。 ウ 引用例４は，前述のとおり，補正発明とは異質の技術を開示したもので あるが，シラザプリルがＡU生成阻害以外の作用によって「新生内膜形成」を減少 させる可能性を示す記載は一切存在しない。 エ 引用例５も，引用例４と同様に，補正発明とは異質の技術を開示したも のといえるが，キナプリルにつき，「キナプリル投与によるラット傷害血管壁での 内膜増殖の抑制」などの説明はあるものの，キナプリルがＡＣＥ阻害活性以外の作 用によって上記効果を奏する可能性を示す記載は一切存在しない。 ? 引用発明と引用例２から引用例５との組合せの阻害要因 ア ＡＣＥ阻害活性の程度 前記のとおり，当業者は，@「強いＡＣＥ阻害活性」を有するシラザプリル及び キナプリルの作用については，強いＡＣＥ阻害活性に基づくものと理解し，A「極 めて微弱なＡＣＥ阻害活性」を有するにすぎないＩＰＰ及びＶＰＰの作用について は，ＡＣＥ阻害活性とは別個の機序を想定するものといえ，したがって，BＩＰＰ 及びＶＰＰの抗高血圧効果につき，ＡＣＥ阻害活性とは関係なく，別の作用機序に よるものであることを予想すると考えられる。 他方，引用例２から引用例５に接した当業者は，これらに記載された血管内皮機 能改善等の作用は，専らシラザプリルやキナプリルの「強いＡＣＥ阻害活性」によ るものであると理解するはずである。 イ その他の阻害要因 加えて，ＩＰＰ及びＶＰＰと，キナプリル，シラザプリル等のＡＣＥ阻害剤との 間には，@化合物の構造の相違のほか，A前者が発酵食品中に含まれる天然物由来 の物質であるのに対し，後者は化学的に合成された物質である，Bバイオアベイラ ビリティは，前者が後者よりもかなり低いという相違がある。 ? 組合せの容易想到性の有無 以上によれば，当業者において，ＩＰＰ及びＶＰＰが抗高血圧効果を有すること を示した引用発明と，シラザプリルやキナプリルが血管内皮機能改善作用等を示し たなどの記載がある引用例２から引用例５を組み合わせて，ＩＰＰ及びＶＰＰが血 管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を示 すことを予測することは，極めて困難である。 本件審決は，ＩＰＰ及びＶＰＰと，シラザプリル，キナプリル等のＡＣＥ阻害剤 とを，ＡＣＥ阻害活性の強弱，構造の相違等の差異を考慮することなく，ＡＣＥ阻 害活性を有することのみをもって結び付けることによって，引用発明と引用例２か ら引用例５を組み合わせ，シラザプリル，キナプリルが特定の条件下において示し た血管内皮機能改善作用等がＡＣＥ阻害活性によるものであることを前提として， ＩＰＰ，ＶＰＰを血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なく とも一方の作用を有する剤として用いることに格別の創意を要しないと認定した点 に誤りがあるといえる。 ４ 補正発明の顕著な作用，効果を看過した誤り 本件審決が，補正発明につき，以下に述べる顕著な作用，効果を看過して，当業 者が引用例の記載から予測し得ない優れた効果を奏し得たものといえない旨認定し た点は，誤りである。 ? 血管内皮機能の改善効果 ア 前述のとおり，本願国際出願願書の製造例１及び実施例１−１は，ＩＰ Ｐ及びＶＰＰを含む牛乳カゼイン分解物が，血圧降下作用やＮＯに応答する血管中 膜の機能改善とは無関係に，血管内皮機能の改善効果を示すことを，明らかにして いる。 さらに，本願国際出願願書の実施例１−２及び比較例１は，ＩＣ５０値を基準とし てＩＰＰやＶＰＰと同等以上のＡＣＥ阻害活性を示すように投与量を調整したエナ ラプリルが血管内皮機能改善作用を示すことのできない条件下においても，実際の （ 血中濃度はエナラプリルよりもかなり低いと考えられる。)ＩＰＰ，ＶＰＰに血管内 皮機能改善作用が認められたこと，同作用はＡＣＥ阻害活性とは連動しないことを 明示している。 これらの結果は，ＩＰＰ及びＶＰＰがＡＣＥ阻害とは異なる機序によって血管内 皮機能改善作用を示すこと，しかも，エナラプリルが同作用を示すことができない 条件下においても，ＩＰＰ及びＶＰＰは同作用を示すことを示唆するもので，これ は，当業者が予測できない顕著な作用，効果といえる。 イ 本件審決は，実施例１−２及び比較例１につき，前記のとおり， 「試験系 が異なれば，用量−作用の関係は必ずしも一致するとは限らないのであるから，比 較例１のただ１つの用量の試験結果のみから，ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリルに 血管内皮機能改善作用がないとまではいえず，ＩＰＰ又はＶＰＰの血管内皮機能改 善作用がＡＣＥ阻害活性以外の作用による予測し得ないものであるとはいえない。」 と認定している。 しかしながら，実施例１−２及び比較例１に記載された実験系は，@一般に血管 障害モデル動物として認識されているL-NAMEによって血管障害を生じさせた動物， すなわち，L-NAMEを摂取させたラットを試験動物として用いた点，Aそのラットの 内皮依存的な血管拡張反応を評価する方法として，胸部大動脈リングを作製し，ア セチルコリン添加による張力変化を測定する方法を採用した点において，種々の被 検物質の血管内皮機能改善に関する作用を評価する実験系として妥当なものであり， 結果は尊重されるべきである。また，追加試験（甲３９，以下「本件追加試験」と いう。）においても，ＩＰＰ及びＶＰＰが共に，キナプリル，シラザプリル及びエナ ラプリルに比して有意に良好な血管拡張度を示すことが確認され，比較例１の試験 結果と一致している。以上によれば，本件審決の前記認定は誤りである。 ? 安全性 強力なＡＣＥ阻害活性を有するＡＣＥ阻害剤であるエナラプリル，キナプリル， シラザプリルには，めまい，咳嗽等の副作用や更に重大な副作用も起こり得る。 他方，ＩＰＰ及びＶＰＰは，獣乳カゼインに由来するトリペプチドであって，種々 の発酵食品，特に乳酸発酵食品に含まれ，古くから食用に供されてきたものである から，副作用が少なく，長期間にわたり摂取できる物質であると考えられる。実際 に，血圧正常者及び高血圧者を対象として，１日３本のＩＰＰ及びＶＰＰ含有飲料 （ＩＰＰとＶＰＰの合計として１日あたり９mg，通常用量の３倍量に相当する。 を ） ２８日間継続摂取させたところ，摂取期間を通じて当該飲料に起因すると思われる 有害事象は見られなかったことが報告されている。 以上によれば，ＩＰＰ及びＶＰＰは，日常的に連用しても，ＡＣＥ阻害剤に共通 して見られる副作用が発生しないという安全性を備えているといえる。 ? 必要摂取量 引用例３においては，４０r/日のキナプリルがヒトに投与されている。他方，本 願国際出願願書の実施例１−２及び本件追加試験においては， ３g/L ３００mg/L） ０． （ のＩＰＰ又はＶＰＰが使用されており，摂取した水溶液の量は本件追加試験の実験 データによれば，ＩＰＰ，ＶＰＰのいずれも約１７g/日（約１７ml/日）であるから， １日の摂取量は約５．１r/日（３００ mg/L×０．０１７L/日）となる。 前述したとおり，キナプリルのＩＣ５０値とＩＰＰ及びＶＰＰの各ＩＣ５０値との間 には大きな差があることを考慮すると，補正発明によれば，ＡＣＥ阻害活性という 観点からみて非常に低い用量のＩＰＰ及びＶＰＰの摂取により，血管内皮の収縮・ 拡張機能改善や血管内膜の肥厚抑制の作用を生じさせることができ，また，前記? のとおり副作用のおそれもないことから，必要に応じて安全に用量を増加させるこ とも可能である。これは，従来のＡＣＥ阻害剤にない，補正発明の優れた利点であ る。 第４ 被告の反論 本件審決が，補正発明の進歩性を否定した認定，判断に誤りはない。 １ 補正発明の技術的意義に関する認定の誤りについて 本件審決が，ＩＰＰ及びＶＰＰの有する血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管 内膜の肥厚抑制の作用につき，原告の主張，立証によっては，ＡＣＥ阻害活性以外 の作用によるものであるとまではいえない旨認定した点に誤りはない。 ? 実施例１−１について 実施例１−１からは，ＡＣＥ阻害作用が血圧降下作用を介して血管内皮機能改善 作用を生じさせたものではないといえるにとどまり，ＡＣＥ阻害作用が血圧降下作 用を介することなく，直接的に血管内皮機能改善作用を生じさせることまでが否定 されるとはいえない。 ア ＡＣＥ阻害剤が，血圧降下作用を介することなく，直接的に血管内皮機 能改善作用を生じさせることは，乙４号証，乙５号証及び乙２０号証に記載されて いる。他方，実施例１−１においては，ＡＣＥ阻害作用の上記血管内皮機能改善作 用を否定する根拠となるデータは示されていない。 乙２号証は，補正発明の発明者らを含む執筆者によって著された文献であるとこ ろ，同文献は，実施例１−１に相当する試験の結果に基づき，ＩＰＰ及びＶＰＰが， そのＡＣＥ阻害作用により，血圧降下作用を介することなく直接的に血管内皮機能 改善作用を生じさせることを肯定しており，さらに，より長期の試験においては， ＩＰＰ及びＶＰＰによる血管内皮機能の改善によって血圧降下作用がもたらされる 可能性も示唆している。 イ 以上によれば，ＩＰＰ及びＶＰＰが血管内皮機能改善作用を示す一方， 血圧降下作用を示さないことをもって，上記血管内皮機能改善作用にＡＣＥ阻害活 性が関与しないと結論付けることはできない。 ? 実施例１−２について 実施例１−２及び比較例１から，ＩＰＰ及びＶＰＰの血管内皮の収縮・拡張機能 改善の作用，血管内膜の肥厚抑制作用がＡＣＥ阻害活性と関連しないものであり， 抗高血圧剤として使用されているＡＣＥ阻害剤が上記作用を有しないと結論付ける ことはできない。 ア 原告の従業員が公表した乙９号証及び乙１３号証には，ＩＰＰ及びＶＰ Ｐが大動脈においてＡＣＥ阻害作用により奏功することが示唆されている。そして， 引用例４等によれば，ＡＣＥ阻害剤の血管内皮機能改善作用又は血管内膜の肥厚抑 制作用において，局所のＡＣＥ阻害作用が重要であることが知られていた。 したがって，原告は，補正発明に対応する実験において，乙９号証記載の方法と 同様の方法によって，局所におけるＡＣＥ活性に変化がなく，また，ＩＰＰ及びＶ ＰＰの不存在を示せば，ＩＰＰ及びＶＰＰの血管内皮機能改善作用や血管内膜の肥 厚抑制作用が局所のＡＣＥ阻害作用によるものでないことを直接的に確認し，ＩＰ Ｐ及びＶＰＰが大動脈でＡＣＥを阻害することによって内皮への作用が発揮される， という仮説を直接否定できたはずである。 しかしながら，本願国際出願願書においては，ＩＣ５０値から算出される推定値に 基づく議論がされているのみで上記確認はされておらず，したがって，ＩＰＰ及 びＶＰＰの血管内皮の収縮・拡張機能改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用はＡＣＥ 阻害作用と連動しないことが，直接的に確認されているとはいえない。 イ 実施例１−２及び比較例１においては，多数あるＡＣＥ阻害剤のうちの １つであるエナラプリルの単一の投与量による比較例があるにすぎず，この結果のみ から，エナラプリルや他のＡＣＥ阻害剤が血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内 膜の肥厚抑制の作用を示さないと結論付けることはできない。 ウ(ア) 原告は，比較例１の条件設定につき，血管内皮又は血管内膜と直接 関係のない，ウサギ肺又はブタ血漿のＡＣＥ阻害活性を示すＩＣ ５０値に基づき， ＩＰＰ，ＶＰＰ及びエナラプリルのＡＣＥ阻害活性が同程度となる濃度を設定し たことを前提としている。 (イ)ａ しかしながら，ＡＣＥ阻害活性は，測定対象とするＡＣＥの由 来の組織，動物種によって値が異なってくることから，上記のとおり異なる動物 種の異なる部位に由来するＡＣＥの阻害活性ＩＣ ５０ 値に基づいて投与量を設定し た実施例１−２並びに比較例１のＩＰＰ，ＶＰＰ及びエナラプリルが，同程度の ＡＣＥ阻害活性を有するとはいえない。 ｂ また，乙１３号証には，酸乳を経口投与したＳＨＲラット（自然発 症高血圧ラット）の腹部大動脈からのみＩＰＰ及びＶＰＰが検出された旨記載されて おり，ＩＰＰ及びＶＰＰが体内において一様に分布していないことは明らかといえ る。さらに，大動脈におけるＡＣＥ阻害活性に着目すると，乙９号証及び乙１７号証 によれば，ＳＨＲラットの大動脈においては，ＩＰＰ及びＶＰＰがエナラプリルより も少ない量で同等のＡＣＥ阻害活性を達成したということができる。このように，生 体内に薬物を投与して行う in vivo 試験においては，薬物の吸収，代謝や組織への局 在，蓄積等を考慮する必要があり，生体外での in vitro 試験結果をそのまま適用で きるとは限らず，これは，本願優先日当時の技術常識である。 以上の点に鑑みると，比較例１において，大動脈における薬物のＡＣＥ阻害活性を 考慮せず，主としてＩＣ５０値に基づいて設定したというＩＰＰ，ＶＰＰ及びエナラ プリルの濃度が適切なものといえるかは疑わしい。 エ 前述のとおり，ＳＨＲラットの大動脈において同程度のＡＣＥ阻害を生 じさせるための必要量は，エナラプリルの方がＩＰＰ及びＶＰＰよりも多く，したが って，ＩＰＰ及びＶＰＰよりも少ない投与量のエナラプリルが所望の効果を示さなか ったのは，当然のことである。 ２ 本願優先日当時における技術常識についての認定の誤りについて ? 引用例の開示内容について 本件審決が認定した引用例の開示内容に誤りはなく，引用例２から引用例５にお いては，以下のとおり，特定のＡＣＥ阻害剤に限らず，ＡＣＥ阻害剤一般が血管内 皮の収縮・拡張機能改善作用又は血管内膜の肥厚抑制作用を示す旨が記載又は示唆さ れている。 ア 引用例２について 引用例２のタイトルは「レニン・アンジオテンシン系抑制薬」であり，特定の薬 のみに着目した文献ではない。また，本文中，１２８１頁右欄下から３行目に「シ ラザプリル」，１２８２頁の図５から図７に「Ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ」という記載が あるほかは，アンジオテンシン変換酵素阻害薬」 「ＡＣＥｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」 「 又は と表記されていることから，引用例２に接した当業者であれば，シラザプリルのみ ならずほかのＡＣＥ阻害剤も内皮機能改善作用を示すものと理解するはずである。 イ 引用例３について 引用例３には， 「筆者らがキナプリルを選んだ理由は，その血管ＡＣＥに対する高 い結合親和性および効力にある。筆者らの仮説は，持続性のＡＣＥ阻害が微小血管 内皮機能を改善することであった。 と記載されており， 」 この記載に接した当業者で あれば，引用例３の筆者は，ＡＣＥ阻害剤全般に血管内皮機能改善作用があること を期待し，キナプリルは１つのモデルとして使ったにすぎないと理解するはずであ る。 ウ 引用例４について (ア) 引用例４のタイトルは「アンジオテンシン変換酵素の阻害剤は血管 損傷後の筋内膜増殖を防止する」であり，特定の薬のみに着目した文献ではない。 また，引用例４においては，シラザプリルのみならず，カプトプリルについても， バルーンカテーテル処理による動脈損傷後のラットに投与したところ，血管狭窄抑 制作用，すなわち，血管内膜の肥厚抑制作用が確認されており， 「本知見は， （中略） 損傷に対する血管壁の筋内膜増殖応答において役割をもつ局所アンジオテンシン系 があるという仮説を支持する。 などの記載も併せ見れば， 」 引用例４に接した当業者 は，アンジオテンシン変換酵素の阻害剤であれば，血管内膜の肥厚抑制作用を示す ものと理解するはずである。 (イ) 引用例４に記載されている，シラザプリルでの連続処理を受けた動 物に見られた現象は，一般に「内膜肥厚（又は新生内膜）」として知られていたもの であり，補正発明のいう「血管内膜の肥厚」と同義である。 すなわち，乙２１号証から乙２３号証によれば，内皮損傷，特に，バルーンカテ ーテルで内皮を物理的に剥離する denudation injury により，中膜の平滑筋細胞は， 内膜の外境界を成して中膜と接する内弾性板の窓を通って，内膜に遊走し，そこで 増殖し， 「内膜肥厚」が起こり，その際には，平滑筋細胞は，アテローム硬化の形成 等をもたらす合成型に変化する，と一般に認識されていたといえる。また，引用例 ４の図１（Ｂ）及び（Ｃ）を見ると，「新生内膜（ＮＩ）」が内弾性板（ＩＥＬ）で 仕切られた領域の管腔側（内膜側）に形成されているのは明らかである。 エ 引用例５について (ア) 引用例５のタイトルは「レニン−アンジオテンシン系」であり，特 定の薬のみに着目した文献ではない。また， 「実際にヒトで証明されているＡＣＥ阻 害薬の効果は，血管壁肥厚の抑制と改善，内皮細胞機能の改善，および再梗塞の予 防である。」などの記載から，引用例５に接した当業者は，ＡＣＥ阻害剤一般が，血 管壁肥厚の抑制と改善，内皮細胞機能の改善及び再梗塞の予防という作用を有する ことを理解するはずである。 (イ) 前述のとおり，引用例４は，シラザプリル及びカプトプリルが，バ ルーンカテーテルによる損傷処理後の「内膜肥厚（又は新生内膜）」に作用すること を開示している。そして，引用例５は，引用例４を引用していることから，同様の 内容を開示しているといえる。 ? 引用例２から引用例５以外の研究，薬理試験の結果等について ア 乙１号証から乙８号証の文献のイントロダクションに記載された内容か ら，本願優先日当時，ＡＣＥ阻害活性を有する化合物が血管内皮の収縮・拡張機能 改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用を有することが，相当程度確立された知見であ ったことは明らかである。 例えば，乙１号証中「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬」の項目には， 抗動脈硬化作用があることが記載されている。また，乙２号証は，本願優先日後の２ ００７年６月に原告の従業員によって公表された文献であるところ，そのイントロダ クションにおいて，従来から多くのＡＣＥ阻害剤について血管内皮機能を改善する旨 報告されていることが，本願優先日以前に刊行された文献を引用して記載されている。 イ 原告が引用例２から引用例５と異なる内容の研究や薬理試験の結果とし て挙げた書証のいずれにも，例えば複数のＡＣＥ阻害剤が動物モデルにおいて抗アテ ローム性動脈硬化作用を有すること（甲７，甲３０等）など，引用例２から引用例５ と矛盾しない内容の記載が見られる。 ? 相当程度確立した知見の存在 引用例２から引用例５，乙１号証から乙８号証，甲７号証，甲３０号証から甲３２ 号証，甲３６号証，甲３８号証によれば，@ＡＣＥ阻害剤が抗動脈硬化作用や血管内 皮依存性拡張機能改善作用を有すること，A実際に，動物実験及びヒトの試験系のい ずれにおいても，複数のＡＣＥ阻害剤が上記各作用を示したことが知られていた。ま た，ヒト大規模臨床試験において，キナプリルが血管内皮依存性拡張改善作用を，ラ ミプリルが血管内膜の肥厚抑制作用を，それぞれ示したことが確認されている。 したがって，いまだすべての化合物についてヒトの大規模臨床試験により効果が確 認されるには至っていないものの，少なくとも，動物実験又は比較的少人数を対象と したヒトの試験系において，ＡＣＥ阻害活性を有する化合物が血管内皮の収縮・拡張 機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用を示すことは，本願優先日当時，当業者に おいて相当程度確立された知見であったといえる。 以上によれば，ＡＣＥ阻害剤が血管拡張機能や内皮細胞機能の改善効果を有するこ とは，本願優先日前において既に相当程度確立された知見であったという本件審決の 認定に誤りはない。 ３ 引用発明と引用例２から引用例５との組合せの容易想到性の認定の誤りにつ いて ? 引用発明について ア 引用例１の「参考例１ 本発明の産物の抗高血圧効果」において， 「ＩＰ ＰおよびＶＰＰは明らかなＡＣＥ阻害活性を示した。 」と記載されており（ 【００４ １】， ） これを見た当業者であれば，引用例１の発明者がＡＣＥ阻害活性と抗高血圧効 果とを関連付けて認識していたものと理解するはずである。 他方，抗高血圧効果がＡＣＥ阻害活性以外の作用機序によることを示唆する具体的 な記載はない。 イ @阻害剤定数は，生体外試験（in vitro）において決定され，体内にお ける活性の強弱とは必ずしも一致しないこと，A乙９号証及び乙１３号証によれば， ＩＰＰ及びＶＰＰの作用は，必ずしも血中濃度と相関があるとはいえないことから， 阻害剤定数の弱さは，体内における薬理作用の弱さを直ちに意味するものとはいえな い。 ウ 原告が指摘する甲２８号証においては，ＩＰＰ及びＶＰＰの血圧上昇抑制 作用につき，ＡＣＥ阻害活性の関与は否定されておらず，ＡＣＥ阻害活性に加えてそ のほかの作用機序も関与している可能性が示唆されているにすぎない。 さらに，乙９号証から乙１３号証の記載によれば，本願優先日当時，ＩＰＰ及びＶ ＰＰの抗高血圧作用はＡＣＥ阻害作用によるものと一般に認識されていた。 ? 引用例２から引用例５について 引用例２から引用例５の開示内容は前記２?のとおりであり，この点について の本件審決の認定に誤りはない。 ? 引用発明と引用例２から引用例５との組合せの阻害要因について ア(ア) ＡＣＥ阻害活性の強度の相違 ａ ＡＣＥ阻害活性値は測定に使用するＡＣＥによって異なるところ， 原告の主張するＩＣ ５０値は，測定方法が統一されていないことから，比較に用い ることは適切ではない。このことから，ＩＰＰ及びＶＰＰが，ＩＣ ５０ 値において， キナプリルやシラザプリルに比べて低い傾向がみられるとしても，ＡＣＥ阻害活 性が著しく弱いとまでいうのは相当ではない。 ｂ ＩＰＰ及びＶＰＰのＡＣＥ阻害活性がＡＣＥ阻害剤に比して弱い ことは，引用発明を引用例２から引用例５と組み合わせることの妨げになるもの ではない。 すなわち，ＩＰＰ及びＶＰＰ並びにＡＣＥ阻害剤は，いずれもアンジオテンシン 変換酵素という同一の酵素を阻害する化合物であるから，阻害活性の強弱によって 程度の差はあっても，同様の薬理作用を奏するであろうことは，当業者が当然に予 想し得ることといえるし，作用の程度に応じて適切な投与量を設定する必要はある ものの，これも，当業者が通常の技術的創作において行うことである。さらに，乙 １３号証の記載によれば，ＡＣＥ阻害活性が弱い方が，血圧への作用は穏やかであ り，また副作用の危険性も小さいと考えられる。 (イ) 構造の相違 化合物の構造中，特にＡＣＥ阻害活性と関係するのは，アンジオテンシン変換 酵素と相互作用する部位であるところ，ＩＰＰ及びＶＰＰもその部位を備えてい る以上，ＡＣＥ阻害活性を有することは否定されず，また，同ＡＣＥ阻害活性が， キナプリルやシラザプリルのＡＣＥ阻害活性とは異質なものということもできな い。 以上によれば，原告が指摘する構造の相違は，阻害要因とはいえない。 (ウ) 物の性質の相違 ＩＰＰ及びＶＰＰ並びにＡＣＥ阻害剤のいずれも，ペプチド，すなわち，「ペプ チド結合によってアミノ酸二個以上が結合した化合物」であり，化合物としてみた とき，天然物由来の物質であるか，化学合成された物質であるかによって区別すべ き理由はない。現に，本願国際出願願書の【００４５】【００４６】において，Ｉ ， ＰＰ及びＶＰＰが化学合成により製造されていることなどからも，天然物由来のペ プチドと化学合成されたペプチドは，区別のつくものではないことは明らかといえ る。 以上によれば，上記物の性質の相違は，阻害要因とはいえない。 (エ) バイオアベイラビリティの相違 乙１３号証には，活性部位における薬物濃度が重要であることが示唆されている ところ，ＩＰＰ及びＶＰＰがキナプリルやシラザプリルよりもバイオアベイラビリ ティの点で劣るとしても，それは，活性部位における薬物濃度において劣ることを 意味するものではないから，バイオアベイラビリティの差が阻害要因になるとは いえない。 イ 以上のとおり，原告主張の阻害要因はいずれも，引用発明と引用例２ から引用例５との組合せを妨げるものとはいえない。 (4) 組合せの容易想到性の有無について ア 補正発明が属する技術分野には医薬品が含まれるところ，医薬品の分野 においては，所望の薬理活性を有する新規の医薬品を探索するために数多くの試行 錯誤を要し，成功率がかなり低く見込まれる場合であっても試してみることが通常 である。そのような状況下で「当業者において相当程度確立された知見」が存在す れば，当業者としては，同知見を頼りにすれば何の手掛かりもなく探索するよりも 効率的に所望の薬理活性を有する新規の医薬品を得ることができる旨期待し，試し てみるものと考えられる。その結果，期待したとおりの新規の医薬品を得られたと しても，その一事のみをもって，当業者の容易想到の域を出るものとはいえない。 イ 補正発明に関しては，前記２?のとおり，本願優先日当時，ＡＣＥ阻害 活性を有する化合物が血管内皮の収縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制 作用を示すという「当業者において相当程度確立された知見」が存在していた。同 知見から，当業者は，ＡＣＥ阻害活性を有する物質であれば，同活性の強弱にかか わらず，血管内皮の収縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用の少なく とも一方の作用を有することを期待するものと考えられる。 さらに，後記のとおり，本願優先日当時，ＩＰＰ及びＶＰＰは，食品として使 用可能なほど安全性が高いものとして一般に認識されており，これは，上記組合 せを積極的に動機付ける要因といえる。 ウ 以上によれば，当業者は，引用発明においてＩＰＰ及び／又はＶＰＰが ＡＣＥ阻害活性を示すとされていることから，引用例２から引用例５に接して，Ｉ ＰＰ及び／又はＶＰＰは血管内皮の収縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑 制作用の少なくとも一方の作用を有することを期待して探索するものと考えられ， 補正発明は，そのような探索の結果，引用発明と引用例２から引用例５を組み合わ せることによって期待したとおりの作用を有する剤を得られたものにすぎず，した がって，当業者の容易想到の域内にあるというべきである。 ４ 補正発明の顕著な作用，効果を看過した誤りについて ? 血管内皮機能の改善効果について ア ＩＰＰ及びＶＰＰは公知の物質であり，前述のとおり，@これらの物質 はＡＣＥ阻害活性を有することが知られていたこと，AＡＣＥ阻害活性を有する化合 物が血管内皮の収縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用を有するという 知見は，本願優先日当時において既に相当程度確立されていたことから，ＩＰＰ及び ＶＰＰが，上記両作用の少なくともいずれか一方を有することは，当業者が当然に期 待することといえる。 イ 本願国際出願願書には，ＩＰＰ，ＶＰＰの作用がＡＣＥ阻害活性によらな いということについて具体的に示されていない。 実施例１−２及び比較例１は，前記のとおり薬物濃度の設定が適切とはいえず，そ のような特定の試験系において，エナラプリルが，原告において同程度と考えた投与 量で血管内皮依存性の拡張を示さないとしても，補正発明の効果が当業者の予想を超 えるものとはいえない。 ウ 本件追加試験の結果が記載された甲３９号証は，本願優先日後に提出 された報告書であり，本願国際出願願書に記載された事項の範囲内とはいえない ものであるから，参酌することはできず，たとえ本件追加試験の結果を考慮した としても，前述した当業者の期待を大きく減じさせるものではない。 ? 安全性について 引用例１において得られるＩＰＰ及びＶＰＰを含む産物は，食品における成分又 は添加物として使用されるものであり，乙１０号証及び乙１３号証において，ＩＰ ＰやＶＰＰを含む安全性の高い機能性食品，特定保健用食品に言及されていること も併せ考えれば，ＩＰＰ及びＶＰＰを含む組成物が食品として利用可能なほど副作 用が低いことは，本願優先日当時における技術常識であったといえる。 そして，ＩＰＰ及びＶＰＰを，引用発明のいう抗高血圧作用を期待して経口投与 する場合と，補正発明のいう血管内皮の収縮・拡張機能改善作用や血管内膜の肥厚 抑制作用を期待して経口投与する場合とでは，具体的に着目する効果が異なるという 点以外に相違はないのであるから，当業者は，ＩＰＰ及びＶＰＰを「血管内皮の収 縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する剤」とし て使用することにつき，高い安全性が認められるものと当然に予測する。 ? 必要摂取量について ア 補正発明においてＩＰＰ及びＶＰＰの用量は特定されておらず，したが って，必要摂取量をもって補正発明の作用，効果ということはできないから，原告 の主張は失当である。 イ なお，引用例２，引用例３，乙５号証，乙６号証には，シラザプリル， キナプリル，カプトプリル及びエナラプリルといったＡＣＥ阻害剤につき，抗高血 圧薬として臨床で用いられている投与量を摂取した際に，内皮機能改善作用が見ら れた旨が記載されている。したがって，これらのＡＣＥ阻害剤と同じく抗高血圧作用 及びＡＣＥ阻害作用を有するＩＰＰ及びＶＰＰについても，引用例１で抗高血圧作用 が確認されている用量と同程度の摂取によって血管内皮機能改善作用を奏すること は，当業者が当然予想することといえる。 ? 小括 以上によれば，補正発明は，当業者が引用例の記載から予測し得ない効果を奏し 得たものとはいえないという本件審決の認定に誤りはない。 第５ 当裁判所の判断 当裁判所は，本件審決には，本願優先日当時における技術常識についての認定を 誤り，結果として，引用発明と引用例２から引用例５との組合せにより補正発明の 進歩性を否定した点について誤りがあるから，本件審決は取消しを免れないと判断 する。 その理由は，以下のとおりである。 １ 前提事実 ? 補正発明について ア 本願国際出願願書及び本件補正書には，以下の記載がある（以下，本願 国際出願願書と本件補正書を併せて「本願国際出願願書等」ともいう。。 ） 【発明の名称】 動脈硬化予防剤，血管内膜の肥厚抑制剤及び血管内皮の収縮・拡張機能改善剤 【技術分野】 【０００１】 本発明は，血管内膜の肥厚抑制作用や血管内皮の収縮 拡張機能改善作用を示し， ・ 抗動脈硬化作用が期待できる動脈硬化予防剤，血管内膜の肥厚抑制剤，血管内皮の 収縮・拡張機能改善剤及びこのような作用を示す機能性食品に関する。 【背景技術】 【０００２】 心筋梗塞や脳梗塞等の動脈硬化性疾患は，ガンと並んで我が国における死因の最 も大きな割合を示している。動脈硬化の危険因子としては，高脂血症，高血圧，糖 尿病，喫煙，肥満，高尿酸血症，加齢，ストレス等が挙げられ，それらが相互に絡 み合って血管障害を引き起こす。このため，個々の危険因子の程度が軽度であって も，それらの重複により危険度が相加的，相乗的に増加する。 従来，発酵乳，乳酸菌又は乳の酵素分解物における生理機能が多く見出されてい る。例えば，（中略）特許文献３及び非特許文献１には，血圧低下作用があること， （中略）が記載され，更に特許文献５には，獣乳カゼインを平均鎖長がアミノ酸残 基数として２．１以下に加水分解して得た，遊離アミノ酸及びペプチドを含むカゼ イン加水分解物が，アンジオテンシンI変換酵素阻害活性又は血圧降下作用を有する ことが記載されている。即ち，これらの文献には，動脈硬化に対する個々の危険因 子を軽減する知見が記載されている。 一方，上述の１つの危険因子作用を低下させることだけでは，動脈硬化の発症予 防には至らないと考えられている。例えば，（中略）非特許文献４には，高血圧状 態を抑制しても動脈硬化の程度に変化が見られないことが，また，非特許文献５に は，アンジオテンシンI変換酵素阻害剤(エナラプリル)を投与しても動脈硬化抑制作 用は見られないことが記載されている。 従って，上記特許文献５に記載された特定のカゼイン加水分解物に，動脈硬化に 対する個々の危険因子を軽減する知見が得られていても，このことにより，該特定 の加水分解物が抗動脈硬化作用を有するとは言えない。 【０００３】 ところで，動脈は，外膜と，血管の拡張・収縮を行う平滑筋層を有する中膜と， 血液と直接接し，且つ前記中膜の平滑筋層に指令を出す内皮細胞層を有する内膜と から主に構成される。該内膜における内皮細胞は，血液の線溶・凝固，血管の拡張・ 収縮，炎症の抑制・進展，血管の増殖・退縮等の血管機能に係る様々な指令を司る ことが近年明らかにされつつあり，該内皮機能は，動脈硬化をはじめとする種々の 疾病に関係するものと考えられている。従って，血管内皮機能を改善することで， 動脈硬化の予防等が期待できる。 また，動脈硬化は，動脈壁が肥厚して弾力性がなくなる病態であり，中でもアテ ローム性動脈硬化は，動脈の内膜下における斑点状の肥厚(アテローム)を特徴とす る血流を減少又は途絶させる症状を示す動脈硬化である。近年，このような症状の 要因として，血管内皮細胞の損傷や機能低下が挙げられている。 従って，血管内膜の肥厚を抑制することで，アテローム性動脈硬化発症の緩和， 予防作用が期待できる。 ・・・ 【発明の開示】 【発明が解決しようとする課題】 【０００４】 本発明の課題は，血管内皮に係る収縮・拡張機能を改善でき，血管内皮の収縮・ 拡張機能に係る各種疾病，例えば，動脈硬化予防等の作用が期待でき，また血管内 膜の肥厚を緩和，予防作用を示し，アテローム性動脈硬化予防が期待できる，安全 性に優れた血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一 方の作用を有する剤及び動脈硬化予防剤を提供することにある。 本発明の別の課題は，日常的に連用可能で，安全性に優れ，血管内皮の収縮・拡 張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有する機能性食品を 提供することにある。 【課題を解決するための手段】 【０００５】 ・・・ また本発明によれば，Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Proを有効成分として含有 し，血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作 用を有する剤が提供される。 ・・・ 【発明の効果】 【０００８】 本発明の血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一 方の作用を有する剤又は機能性食品は，特定のカゼイン加水分解物又はその濃縮物， Xaa Pro Proとして，Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Proを含む特定の発酵物若しく は該Xaa Pro Proを有効成分として含むので，安全性に優れ，特に，機能性食品の場 合は，日常的に連用可能である。従って，血管内皮の収縮・拡張機能に関わる，慢 性的な高血圧症の改善や，動脈硬化症，血管内膜の肥厚を抑制し，特に加齢，生活 習慣等により血管内皮細胞の機能低下や損傷によるアテローム形成を抑制し，アテ ローム性動脈硬化の発症を緩和，予防することが期待できる。 本発明の動脈硬化予防剤は，本発明の上記剤を有効成分として含むので，動脈硬 化の予防作用が期待できる。 ・・・ 【発明を実施するための最良の形態】 【００１０】 以下，本発明を更に詳細に説明する。 本発明の血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜抑制の少なくとも１つの作 用を有する剤及び機能性食品は，(a)Xaa Pro Proとして，Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Proを必須に含む成分(以下，(a)成分という)又は，(b)Xaa Pro Proとして，Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Proを必須に含む，獣乳カゼインの加水分解物又はその 濃縮物(以下，(b)成分という)，(c)ラクトバチルス・ヘルベティカス種に属する菌 株により乳蛋白質を含む原料を発酵させて得られる，Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Proを含む発酵物(以下，(c)成分という)を有効成分として含有する。即ち，(b)及び (c)成分は，(a)成分を含み，(a)成分，特に，Ile Pro Pro及び／又はVal Pro Pro が有効成分として有用であることは，後述する実施例等により理解できる。 ・・・ イ 以上によれば，補正発明は，@血管内皮機能の改善により，動脈硬化等 の予防が期待できる，A血管内膜の肥厚抑制により，アテローム性動脈硬化発症の 予防等が期待できるという背景技術を前提に，主に動脈硬化の予防の目的で，血管 内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくとも一方の作用を有す る安全性に優れた剤の提供を技術課題として，実施例等により，ＩＰＰ及びＶＰＰ がこれらの作用を有する事実が確認されたことから，ＩＰＰ及び／又はＶＰＰを有 効成分として含有し，上記作用のうち少なくとも一方の作用を有する剤を，上記課 題を解決するための手段としたものである。 ? 引用発明について ア 引用例１には，以下の記載がある。 【特許請求の範囲】（ただし，平成１３年１１月２６日付け手続補正後のもの。） ・・・ 【請求項１０】 抗高血圧性ペプチドを含有する産物であって，高含量の抗高血圧性ペプチドを有 すること，およびカゼイン含有の出発物質を乳酸菌で発酵させ，得られたペプチド 含有の発酵産物をナノ濾過し，停留物を回収する方法でつくることを含むことを特 徴とする産物。 【請求項１１】 ペプチドが短鎖のペプチドの混合物を含むことを特徴とする，請求項１０の産物。 【請求項１２】 ペプチドがジまたはトリペプチドであることを特徴とする，請求項１０または１ １の産物。 【請求項１３】 高含量のトリペプチド，特にＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏおよび／またはＶａｌ−Ｐ ｒｏ−Ｐｒｏを有することを特徴とする，請求項１０−１２の産物。 ・・・ 【発明の詳細な説明】 【０００１】 （発明の分野） 本発明は，抗高血圧性トリペプチドを含有する産物を製造する方法に関する。本 発明はまた，得られた産物，および機能的産物自体としてまたは食品における成分 または添加物としての使用に関する。 ・・・ 【０００３】 血圧の調節において，アンギオテンシンＩ転換酵素，ＡＣＥが細胞レベルで根本 的な役割を演じる。ＡＣＥは２つの方法で機能する。すなわち，アンギオテンシン Ｉを強力な血管収縮剤であるアンギオテンシンIIに転換し，一方，血管拡張作用を 有するブラジキニンを不活化する。このように，両機能が血圧の上昇をもたらす。 ＡＣＥ阻害剤がこの作用を阻害し，もって抗高血圧剤として働き得る。高血圧の治 療に使用されている多くの医薬はＡＣＥ阻害剤である。 ・・・ 【００１２】 （発明の簡単な記述） 本発明の目的は，高含量の抗高血圧性ペプチドを有し，もって抗高血圧作用を有 する産物を提供することである。 ・・・ 【００４１】 参考例１ 本発明の産物の抗高血圧効果 ＡＣＥ阻害効果を，ペプチドＩＰＰおよびＶＰＰに ついて，および既知のＡＣＥ阻害剤，リシノプリルについて，いわゆる阻害剤定数 （中略）を基にして測定した。数字が小さければ小さいほど，ＡＣＥ阻害剤が有効 である。結果は以下である：ＩＰＰ４.４×１０-６，ＶＰＰ１.８×１０-５およびリ シノピル７.５×１０−９。このように，ＩＰＰおよびＶＰＰは明らかなＡＣＥ阻害 活性を示した。 【００４２】 本発明の産物の抗高血圧効果 実施例５に記載の本発明の乳清産物を自発性高血圧ＳＨＲラットに出生以来投与 することによって，本発明の産物の抗高血圧効果を研究した。（中略）その結果か ら，本発明の産物は，対照群と参照群とを比較すると，血圧上昇を十分防ぎ得るこ とが明らかとなった。 【００４３】 参考例２ 本発明の産物の抗高血圧効果 ヒトに対する本発明の産物の抗高血圧効果を研究した。（中略）このように，こ の予備試験の結果は本発明の産物がヒトにおける充分血圧上昇を防ぎ得ることを明 確に示した。 ・・・ 【００５６】 実施例５ 発酵乳製品の調製 抗高血圧ペプチドを含有する酸乳を，実施例３のようにして得られた３.５％のペ プチド濃縮物を市販の酸乳に添加して調製した。得られた産物の組成を表４に示し た。比較のために市販の酸乳産物であるＡＢ酸乳(Valio OY)の組成も示した。 【表４】 イ 以上によれば，引用例１には，@ＡＣＥ阻害剤が抗高血圧作用を有する こと，A引用例１記載の発明は，高含量の抗高血圧性ペプチドを有し，もって抗高 血圧作用を有する産物の提供を目的とすること，BＩＰＰ及びＶＰＰは，いずれも ＡＣＥ阻害活性を有すること，C同発明の実施例に基づいて調製された発酵乳製品 にはＶＰＰ及びＩＰＰがそれぞれ１９r/L，１８r/L含まれているところ，ＳＨＲ ラット及びヒトに投与した結果，いずれにおいても血圧上昇を防ぎ得ることが明ら かになったこと，がそれぞれ記載されており，また，特許請求の範囲には，ＩＰＰ 及び／又はＶＰＰを含有する生産物が記載されている。 これらの事実によれば，引用発明は，前記第２の３(2)アのとおりであると認めら れる。 ? 補正発明と引用発明の対比 以上を前提として補正発明と引用発明を対比すると，両者の一致点及び相違点は， 本件審決が認定した前記第２の３?イのとおりとなる。この点は，当事者間におい ても争いがない。 ２ 取消事由について ? 補正発明の技術的意義に関する認定の誤りについて ア 原告は，前記のとおり，補正発明には，@ＩＰＰ及びＶＰＰが血管内皮 の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の作用を有し，その作用はＡＣＥ阻 害活性とは関連しないこと，A抗高血圧剤として使用されているＡＣＥ阻害剤は， 上記作用を有しないことを見出したという技術的意義があるとして，本件審決には， 同技術的意義を無視又は看過して，ＩＰＰ及びＶＰＰが独自に有する上記作用をＡ ＣＥ阻害活性以外の作用によるものとはいえないと認定した点に誤りがある旨主張 する。 イ(ア) 本願国際出願願書等には，ＩＰＰ及びＶＰＰが有する血管内皮の収 縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用の機序や，これらの作用とＡＣ Ｅ阻害活性との関連性については何ら言及されていない。この点は，平成２２年７ 月２６日付け手続補正書（甲１６）においても同様である。 (イ)ａ 本願国際出願願書において，実施例等につき以下のとおり記載さ れている。 ? 実施例１−１ 収縮期血圧１４０〜１５９mmHg又は拡張期血圧９０〜９９mmHgを示す成人男 性に，製造例１で調整したカゼイン加水分解物の粉末（１０r/ml中のＩＰＰ及 びＶＰＰの存在濃度は，それぞれ，２８．１μg/ml，２９．５μg/ml）１．２５ gを１日１回７日間摂取させた後，血管内皮機能を測定するプレティスモグラフ ィー法（動脈の血流を一時的に止めたとき，内皮細胞が産生・放出する血管拡張 物質の量が増大し，一過性に血流量が増加することを利用して，血管拡張性から 内皮細胞の機能を測定する方法。内皮細胞の機能が傷害されていると，血管拡張 物質の放出量が低下するため，血流量も低下することに基づくもの。 【０００３】 参照）を用いて測定したところ，生理的な血管内皮機能評価が統計学的に有意（ｐ ＜０．００１）に改善された。他方，試験期間における血圧の有意な改善は認め られなかった。このことから，ＩＰＰ及びＶＰＰを含む上記カゼイン加水分解物 は血管内皮機能改善剤として有効であり，この改善作用は血圧降下作用に付随し たものではないことも確認できた。 ? 実施例１−２ L-NAME，L-NAMEと合成したＩＰＰ（以下「合成ＩＰＰ」という。），L-NAMEと 合成したＶＰＰ（以下「合成ＶＰＰ」という。），ＩＰＰ又はＶＰＰと同程度の ＡＣＥ阻害活性を示す濃度としたエナラプリルをL-NAMEと合成したもの（以下 「合成エナラプリル」という。比較例１）をそれぞれ飲水中に溶解させ，一週間 にわたり，Wistar系ラットに各溶液を自由摂取させた。なお，L-NAME，合成ＩＰ Ｐ，合成ＶＰＰ，合成エナラプリルの濃度は，それぞれ，１g/L，０．３g/L，０． ３g/L，０．５r/Lである。 その後，ラットの胸部大動脈血管を摘出して大動脈リングを作製し，これをフ ェニレフリンによって収縮させ，安定した収縮が得られた標本についてアセチル コリンによる血管内皮依存性の拡張反応を観察した。 上記観察の結果によれば，合成ＩＰＰ又は合成ＶＰＰを同時に摂取した群は， L-NAME単独摂取の群と比較して，血管拡張の割合が統計学的に有意（ｐ＜０．０ ５）に増加しており，ＩＰＰ及びＶＰＰに血管内皮機能改善作用があることがわ かった。一方，合成エナラプリルを用いた比較例１では，L-NAME単独摂取の群と 比較して血管拡張の統計学的な有意差は認められなかったことから，ＡＣＥ阻害 活性を有する物質であれば血管内皮機能改善作用を有するとは いえないことが わかった。 ? 実施例２−１ ＣＭ４発酵乳に由来するＩＰＰ１７．１r/s，ＶＰＰ３４．１r/sを含むＣ Ｍ４発酵乳飼料を，３１週間にわたり，アポＥ欠損マウスに自由摂取させた。そ の結果，ＣＭ４発酵乳には，高脂血症改善作用はないものの，血管内膜の肥厚を 有意に抑制していることがわかった。 ? 実施例２−２ 合成ＩＰＰ，合成ＶＰＰ，前記ＣＭ４発酵乳，前記カゼイン加水分解物の粉末 をそれぞれ市販の飼料に混合したものを，３１週間にわたり，アポＥ欠損マウス に自由摂取させた。その結果，ＩＰＰ及びＶＰＰは濃度依存的に血管内膜の肥厚 を抑制することがわかった。 ? 実施例３−１，３−２ ＩＰＰ及びＶＰＰを含有する飼料（ＩＰＰ及びＶＰＰの含量は，実施例３−１ につき，それぞれ，１４．１r/s，３３．１r/s，実施例３−２につき，それ ぞれ，３．５r/s，１６．２r/s）を用いて，実施例２−２と同様に血管内膜 の肥厚抑制効果の確認試験を行ったところ，血管内膜の肥厚抑制効果を有するこ とが明らかになった。 ｂ? 本願国際出願願書に記載された上記のすべての実施例，すなわ ち，実施例１−１から実施例３−２によっても，ＩＰＰ及びＶＰＰが血管内皮の 収縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用を有することは認められる ものの，これらの作用の機序やＡＣＥ阻害活性との関連性の有無は，不明である といわざるを得ない。 ? この点に関し，実施例１−１については，ＩＰＰ及びＶＰＰを 含むカゼイン加水分解物につき，血管内皮機能改善作用が認められ，同作用は血 圧降下作用に付随したものではないことも確認されたところ，前記のとおり引用 例１にはＡＣＥ阻害剤が抗高血圧剤として働き得ること，高血圧の治療に使用さ れている多くの医薬はＡＣＥ阻害剤であることが記載されている。 しかしながら，血圧降下が生じない場合は，ＡＣＥ阻害活性が微弱又は不存在 であると一義的にいうことはできず，実施例１−１の上記結果をもって，ＩＰＰ 及びＶＰＰの血管内皮機能改善作用とＡＣＥ阻害活性の関連性の不存在を断定 はできないというべきである。 ? また，実施例１−２については，ＩＰＰ及びＶＰＰに血管内皮 機能改善作用があることが判明し，他方，エナラプリルを摂取させたラットには 血管拡張の統計学的な有意差は認められず，ＡＣＥ阻害活性を有する物質であれ ば血管内皮機能改善作用を有するとはいえないことが判明した旨記載されてい る。 しかしながら，実施例１−２においては，同程度のＡＣＥ阻害活性を有する量 の合成ＩＰＰ，合成ＶＰＰ，合成エナラプリルを使用しているが，上記「同程度 のＡＣＥ阻害活性を有する」はin vitro （試験管内）におけるものであり， vivo in （生体内）においてＩＰＰ，ＶＰＰ，エナラプリルが，それぞれどの程度のＡＣ Ｅ阻害活性を発揮するかは不明である。 加えて，実施例１−２は，ＡＣＥ阻害剤の１つであるエナラプリルのみに関す るものであり，上記のＡＣＥ阻害活性に係る条件設定の問題にも鑑みると，実施 例１−２の結果が，他のＡＣＥ阻害剤についてもそのまま該当するとは考え難い。 以上によれば，実施例１−２の上記結果によっても，ＩＰＰ及びＶＰＰの血管 内皮機能改善作用とＡＣＥ阻害活性の関連性の不存在を認めることまではでき ない。 ウ 以上によれば，原告の主張する補正発明の技術的意義のうち，ＩＰＰ 及びＶＰＰが血管内皮の収縮・拡張機能改善作用及び血管内膜の肥厚抑制作用を 有することは認められるが，本件証拠上，これらの作用とＡＣＥ阻害活性との関 連性の有無は不明であり，また，ＡＣＥ阻害剤一般が上記作用を有しないとまで は認められない。 したがって，本件審決が，ＩＰＰ又はＶＰＰの血管内皮機能改善作用がＡＣＥ 阻害活性以外の作用によるものであるとまではいえない旨認定した点に誤りは ない。 エ(ア) 原告は，実施例１−１，引用例２，３によれば，ＩＰＰ及びＶＰ Ｐを含むガゼイン分解物が７日間の投与で血管内皮機能改善作用を示したのに 対し，ＡＣＥ阻害剤であるシラザプリル及びキナプリルは６か月間の投与で血管 内皮機能改善作用を示し，しかも，その統計的有意確率は結果の信頼性において 上記カゼイン分解物よりも劣るものであったことなどを指摘して，ＩＰＰ及びＶ ＰＰのＡＣＥ阻害活性は，シラザプリル及びキナプリルのＡＣＥ阻害活性に比べ て非常に弱いものであることを考慮すると，ＩＰＰ及びＶＰＰの血管内皮機能改 善作用は，ＡＣＥ阻害活性によるものではない旨主張する。 しかしながら，生体内における薬物の作用機序は非常に複雑であり，種々の要因 が絡み合って生じるものであるから，ＩＰＰ及びＶＰＰがシラザプリル等のＡＣＥ 阻害剤に対して，短期間で血管内皮機能改善作用が見られたにもかかわらず，in vitroにおけるＡＣＥ阻害活性では前者が後者に劣っているからといって，そのこと のみを理由としてＩＰＰ及びＶＰＰの血管内皮機能改善作用とＡＣＥ阻害活性との 関連性が不存在であると断定はできず，原告の上記主張は採用できない。 (イ) 原告は，実施例１−２の結果は，ＩＰＰ及びＶＰＰの示す血管内皮 機能改善作用がＡＣＥ阻害活性とは連動しないことを示したものといえる旨主張し， 現に，原告が実施した本件追加試験において，キナプリル及びシラザプリルについ てはＩＰＰ及びＶＰＰと同程度のＡＣＥ阻害活性を示す濃度に調製したもの，エナ ラプリルについては比較例１で用いた濃度の２倍，１０倍に調製したものを使って 実施例１−２と同様の試験を行ったところ，これらのＡＣＥ阻害剤のいずれについ ても血管拡張度の有意な上昇は見られず，他方，ＩＰＰ及びＶＰＰについては血管 拡張度が有意に上昇した（甲３９）と述べる。 しかしながら，実施例１−２については，前述のとおり，in vivo（生体内）にお いてＩＰＰ，ＶＰＰ，エナラプリルが，それぞれどの程度のＡＣＥ阻害活性を発揮 するかは不明であり，本件追加試験についても同様の問題を指摘できる。 以上によれば，実施例１−２の結果及び本件追加試験の結果は，前記結論を左右 するものとまではいえない。 ? 本願優先日当時における技術常識についての認定の誤りについて 原告は，前記のとおり，本件審決が「引用例２，３及び５によれば，ＡＣＥ阻害 剤が血管拡張機能や内皮細胞機能の改善効果を有することは，本願優先日前に，複 数の研究に基づいて明らかにされており，相当程度確立された知見であった」旨を 説示し，本願優先日当時において，ＡＣＥ阻害剤が血管内皮の収縮・拡張機能改善 作用や血管内膜の肥厚抑制作用を有することは，引用例２から引用例５によって知 られていた旨を認定した点に関し，誤りである旨主張する。 この点につき，当裁判所は，本願優先日当時に公刊されていた@引用例２から 引用例５，平成２２年７月２６日付け意見書（甲１５）に添付された参考文献２ （甲７），本願国際出願願書に添付された非特許文献５（甲３０）及びA甲３１ 号証，甲３２号証，甲３６号証から甲３８号証，乙１号証，乙３号証から乙８号 証，乙２０号証，乙２２号証の記載内容を検討した結果，本願優先日当時におい ては，ＡＣＥ阻害剤であれば原則として血管内皮の収縮・拡張機能改善作用又は 血管内膜の肥厚抑制作用のうち少なくともいずれか一方を有するとまではいえ ず，個々のＡＣＥ阻害剤が実際にこれらの作用を有するか否かは，実験によって 確認しなければ分からないというのが，当業者の一般的な認識であったと認め， したがって，本件審決の前記説示等に係る認定には誤りがあると判断する。 その理由は，以下のとおりである（なお，上記検討をした文献のうち，引用例 ２から引用例５以外のものについては，本判決別紙に出典を記載した。）。 ア 上記文献中には，以下のとおり，ＡＣＥ阻害剤につき，血管内皮の収 縮・拡張機能改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用を有すること，又は，これらの 作用を有する可能性があることを肯定する内容のものが複数存在する。 (ア) 引用例２（甲２） 本態性高血圧症患者に対してシラザプリルを６か月間にわたり処方したとこ ろ，plethysmography（前腕の血流量の変化を内皮依存性の血管拡張で除したも の）で測定した結果，血管内皮の拡張能が非常によくなっている。 (イ) 引用例３（甲３） 内皮機能障害を有する患者に対してキナプリルを６か月間にわたり処方した ところ，内皮依存性の血流応答の増加傾向が見られた。微小血管の内皮依存性の 血管運動機能は，プラセボに比較してキナプリルによって改善されたように見え る（８０％）。本実験の被験者数では，有意性を達成するための統計的な支援に はならなかったが，より大規模な試験が実現可能であることを示している。 (ウ) 引用例４（甲４） ａ バルーンカテーテル処理によって左頸動脈に内皮剥離及び損傷 を受けた正常血圧ラットに対し，上記処理の６日前から１４日後まで，シラザプ リル（１日当たり１０r/s）又はカプトプリル（１日当たり１００r/s）を投 与したところ，いずれにおいてもプラセボ群に比して新生内膜の量の有意な減少 が見られ，血管内膜の肥厚が抑制された。 ｂ? 原告は，前記のとおり，補正発明のいう「血管内膜」は「内皮 細胞の層を有する内膜」を指すのに対し，引用例４の「内膜」は，内皮細胞の層 がはぎ取られた後に中膜を構成する細胞等が増殖して蓄積した「新生内膜」であ るから，引用例４の「血管内膜の肥厚」は，補正発明の「血管内膜の肥厚」とは 技術的に異質のものである旨主張する。 ? しかしながら，本願優先日前に公刊された文献である乙２１号 証から乙２３号証によれば，当業者は，バルーンカテーテルなどで内皮細胞を剥 離した後に生ずる新生内膜の肥厚についても，自然発症的な内膜肥厚と同じく， 「内膜肥厚」という用語を使用していることが認められる。 すなわち，乙２１号証には，正常の実験動物における「内膜肥厚」の記載があ る一方で（５７頁），内皮剥離後の図の説明においても「内膜の肥厚した」と記 載されている（５９頁図４右の説明）。乙２２号証には，バルーンカテーテルで 内皮を物理的に剥離した後， 「内膜が肥厚する。 と記載されている 」 （２７９頁）。 乙２３号証には，自然発症性，食餌性アテローム硬化に先行する「内膜肥厚」と いう記載があるのに対し（１４頁），「バルーンカテーテルなどで内皮細胞を剥 離すると内膜肥厚が生ずる。」とも記載されている（１７頁）。 なお，原告は，乙２１号証から乙２３号証はいずれも古い文献であり，平成１ ８年の本願優先日当時，当業者は上記文献が示す知見とは異なる知見を有してい た旨を主張するが，本件証拠上，本願優先日当時，自然発症的な内膜肥厚と新生 内膜の肥厚を明確に区別し，後者については「内膜肥厚」という用語を使用しな いという取扱いが当業者間において一般化していたとまでは認められない。 ? そして，補正発明においては，「血管内膜の肥厚」とのみ記載 されており，特に限定は付されていない。 以上を併せ考えると，補正発明は，「血管内膜の肥厚」につき，バルーンカテ ーテル等によって内皮細胞を剥離した後に生ずる新生内膜の肥厚を除外する趣 旨ではないと解すべきである。 したがって，前記?の原告の主張は採用できない。 (エ) 引用例５（甲５） 動脈硬化におけるＡUの作用については，ＡＣＥ阻害薬を中心として臨床的に かなり研究が進められている。実際にヒトで証明されているＡＣＥ阻害薬の効果 は，血管壁肥厚の抑制と改善，内皮細胞機能の改善及び再梗塞の予防である。 (オ) 甲３０号証 アポＥ欠損マウスに対し，ゾフェノプリル（０．０５mg/kg/日，１mg/kg/日） 及びカプトプリル（５mg/kg/日）を２９週間にわたり処置したところ，大動脈の 累積病変面積が，ゾフェノプリルについては０．０５mg/kg/日の用量で７８パー セント及び１mg/kg/日の用量で８９パーセント，カプトプリルについては５２パ ーセント低減した。 (カ) 甲３６号証 冠動脈疾患及び内皮機能障害を有する非高血圧患者に対し，キナプリル（４０ mg／日）を６か月間にわたり投与したところ，内皮機能障害における有意な改善 があった。 (キ) 乙３号証 ＡＣＥ阻害活性を有するペプチドは，ＡＣＥに関連する疾患の予防及び／又は 治療に用いることができ，上記疾患としては，動脈硬化，血管肥厚等が挙げられ る。ただし，上記ペプチドが実際に動脈硬化や血管肥厚に対して効果を示した旨 の記載はない。 (ク) そのほか，甲３８号証，乙１号証，乙４号証から乙８号証，乙２ ０号証において，シラザプリル，キナプリル等のＡＣＥ阻害剤につき，実験にお いて血管内皮拡張作用等を示したことが記載されている。 (ケ)ａ なお，被告は，本願優先日前に刊行されたTiina Jauhiainen et al.“ Effect of long-term intake of milk peptides and minerals on blood pressure and arterial function in spontaneously hypertensive rats.”（「自 然発症高血圧ラットにおける血圧及び動脈機能についての乳ペプチド及びミネ ラルの長期摂取の影響」） Milchwissenschaft. the Polish Physiological Society 2005, 60(4),p 358-p363（乙１１）につき，ＩＰＰ及びＶＰＰのＡＣＥ 阻害活性に関連して，ＩＰＰ，ＶＰＰ及びミネラルを含む発酵乳が血管内皮依存 性の血管拡張を示すこと，ＩＰＰ及びＶＰＰがわずかながら血管機能に有効に働 くことが記載されている旨指摘する。 ｂ この点に関し，同文献には， 「この結果は，ＩＰＰおよびＶＰＰの背 後にある抗高血圧効果は，少なくとも部分的には，ＡＣＥ阻害に起因するという論 理(1,31)を支持するものである。」という文章に続き，「本研究において，腸間膜動 脈及び大動脈におけるＡＣｈに対する最大弛緩は，ミネラル＋ペプチド（判決注： ＩＰＰ及びＶＰＰ）摂取群において最大であった。前研究において，ミネラル（カ ルシウム，カリウムおよびマグネシウム）が内皮機能を著しく亢進することを報告 した（32,33）。血管機能に対する，弱いけれどもポジティブなペプチドの効果は， 我々の前研究の結果（34）と合致するものであった。」と記載されている。 しかしながら，上記文献には， 「ポジティブなペプチドの効果」の具体的内容は明 らかにされておらず，また，ミネラルを加えない状態のＩＰＰ及びＶＰＰが内皮機 能亢進，改善に関してどのような効果を示すかについても，記載されていない。 ｃ したがって，上記文献に，被告が指摘する前記の事実が記載されて いるとはいえない。 イ 他方，ＡＣＥ阻害剤を用いた実験の結果，血管内皮の収縮・拡張機能 改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用を示さなかったことを報告する文献も，以下 のとおり，複数存在する。 (ア) 甲７号証 冠動脈，脳血管又は末梢血管疾患を持つ患者に対し，４年間にわたり，ラミプリ ルを５r/日又は１０r/日の用量で投与したが，総頸動脈遠位壁厚の変化又は頸動 脈プラークスコアの変化について，プラセボ群との有意な差異は見られず，頸動脈 アテローム性動脈硬化症に対する証明できる効果はなかった。 (イ) 甲３０号証 アポＥ欠損マウスに対し，エナラプリル（０．５mg/kg/日）を２９週間にわた り処置したが，大動脈の病変形成を低減せず，抗アテローム性動脈硬化に対し， 何ら防御効果を与えなかった。 (ウ) 甲３１号証 軽度から中程度の本態性高血圧症を有する被験者に対し，２０週間にわたりシ ラザプリルを５mg,１日２回投与したところ，最小前腕血管抵抗は低下させたも のの，内皮依存性の血管弛緩は変化しなかった。 (エ) 甲３２号証 経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の被験者に対し，６か月間にわたり，シ ラザプリル５rを１日２回投与したが，再狭窄を防げなかった。 (オ) 甲３６号証，甲３７号証 高血圧及び内皮機能障害を持つ患者に対し，約２か月間にわたり，カプトプリ ル又はエナラプリルを投与したが，いずれも内皮依存性前腕血管拡張を改善しな かった。 ウ(ア) 以上のとおり，本願優先日当時に公刊されていた文献には，ＡＣ Ｅ阻害剤につき，血管内皮の収縮・拡張機能改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用 を有すること，又は，これらの作用を有する可能性があることを肯定する内容の ものが複数存在する反面，そのような作用は確認されなかったという実験結果を 報告するものも複数存在し，当業者に対する影響力，すなわち，当業者の認識形 成に寄与する程度においていずれが優勢であったともいい難い。 特に，甲３０号証には，アポＥ欠損マウスを被験動物として行った実験におい て，前記のとおり，ゾフェノプリル及びカプトプリルについては大動脈の累積病 変面積が大幅に低減したのに対し，エナラプリルでは低減しなかったという結果 が出ており，ここからは，ＡＣＥ阻害剤の種類によっても血管に及ぼす作用はか なり異なるものになり得ることが読み取れる。なお，そのような差異の理由に関 し，甲３０号証によれば，大動脈の累積病変面積を低減させたゾフェノプリル及 びカプトプリルがいずれもスルフヒドリルＡＣＥ阻害剤であるのに対し，エナラ プリルが非スルフヒドリルＡＣＥ阻害剤であることから，スルフヒドリル基の有 無が前記の差をもたらすように考察される一方，甲３７号証においては，「ＡＣ Ｅ阻害剤による抗高血圧療法が，高血圧のヒトにおいて，スルフヒドリル基が存 在するか否かにかかわらず，内皮依存性の血管拡張を改善しないこと」が「最も 重要な新たな知見」として記載されている（なお，スルフヒドリル化合物は，放 射線によって生成された酸素ラジカルに対する主要な部類の防御剤であり，水素 原子供与又は電子移動反応のいずれかにより，酸素ラジカルを中和し得る〔甲３ ０〕。）。したがって，これらの文献からは，ＡＣＥ阻害剤の種類によって血管 に及ぼす作用に差がある原因についても，本願優先日当時においては定説が存在 しなかったことが認められる。 加えて，上記の状況に鑑みれば，本願優先日当時，血管内皮の収縮・拡張機能 改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用の機序やＡＣＥ阻害活性との関係は解明され ておらず，確立された見解はなかったものと推認できる。 (イ) 以上によれば，本願優先日当時においては，ＡＣＥ阻害剤が血管 内皮の収縮・拡張機能改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用を示した実例はあるも のの，ＡＣＥ阻害剤であれば原則として上記作用のうち少なくともいずれか一方 を有するとまではいえず，個々のＡＣＥ阻害剤が実際にこれらの作用を有するか 否かは，各別の実験によって確認しなければ分からないというのが，当業者の一 般的な認識であったものと認められる。 ? 引用発明と引用例２から引用例５との組合せの容易想到性についての認 定の誤りについて ア 前述したとおり，補正発明と引用発明の相違点は，薬剤の用途が，補正 発明においては， 「血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なく とも一方の作用を有する剤」であるのに対して，引用発明においては， 「ＡＣＥ阻害 活性を示す，抗高血圧剤」である点である。 イ(ア) 引用例２から引用例４には，前記のとおり，ＡＣＥ阻害剤であるシ ラザプリル，キナプリル，カプトプリルを，本態性高血圧症や内皮機能障害の疾患 を有するヒト，バルーンカテーテル処理によって頸動脈の内皮剥離，損傷を受けた ラットに投与した実験の結果，血管内皮の拡張能の向上，血管内膜の肥厚抑制等が 見られた旨が記載されており，引用例５には，血管壁肥厚の抑制と改善，内皮細胞 機能の改善等がＡＣＥ阻害薬の効果としてヒトで証明されている旨が記載されてい る。これらの記載によれば，シラザプリル等のＡＣＥ阻害剤を人体や動物に投与し た実験において，血管内皮の機能改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用が確認された ことを読み取ることができる。 (イ) しかしながら，前述のとおり，本願優先日当時においては，上記と 異なる実験結果を示す複数の技術文献が存することから，ＡＣＥ阻害剤であれば原 則として血管内皮の収縮・拡張機能改善作用又は血管内膜の肥厚抑制作用のうち少 なくともいずれか一方を有するとまではいえず，個々のＡＣＥ阻害剤が実際にこれ らの作用を有するか否かは，各別の実験によって確認しなければ分からないという のが，当業者の一般的な認識であった。 (ウ) しかも，ＩＰＰ及びＶＰＰと，引用例２から引用例５に記載された シラザプリル等のＡＣＥ阻害剤との間には，以下のとおり，性質，構造において大 きな差異が存在する。他方，ＩＰＰ及びＶＰＰと上記ＡＣＥ阻害剤との間に，ＡＣ Ｅ阻害活性を有すること以外に特徴的な共通点は見当たらない。 ａ すなわち，シラザプリル等はいずれも典型的なＡＣＥ阻害剤である のに対し，ＩＰＰ及びＶＰＰは確かにＡＣＥ阻害活性を有しているものの，下記の 比較によれば，その強度は上記ＡＣＥ阻害剤よりもかなり弱いものにとどまるとい える。現に，本件に証拠として提出されている公刊物中には，ＩＰＰ及びＶＰＰを ＡＣＥ阻害剤として紹介する記載は見当たらない。 記 〔ＩＣ５０値〕 ＩＰＰ：５×１０-6Ｍ，ＶＰＰ：９×１０-6Ｍ（甲９，乙１３） ＡＣＥ阻害剤 エナラプリル １．２×１０-9Ｍ（甲２２の２） キナプリル ８．３×１０-9Ｍ（甲２３） シラザプリル １〜３×１０-9Ｍ（甲２５の２） 〔ＡＣＥ阻害剤定数〕 ＩＰＰ：４．４×１０−６，ＶＰＰ：１．８×１０−５ リシノプリル（既知のＡＣＥ阻害剤）：７．５×１０−９ （引用例１の【００４１】による。数字が小さいほど阻害剤として有効である。） ｂ ＩＰＰ及びＶＰＰは，いずれもトリペプチド，すなわち，ペプチド 結合によってアミノ酸３個が結合した化合物（乙１６）である。ＩＰＰ及びＶＰＰ のアミノ酸配列は，乳タンパク質であるβ−カゼイン及びκ−カゼインのアミノ酸 配列に存在する。ＩＰＰ及びＶＰＰは，乳酸菌のプロテイナーゼ及び数種のペプチ ターゼによりカゼインから生成すると推定されており，酸乳，発酵乳等から得られ る，天然由来の化合物である（本願国際出願願書，引用例１，甲９，乙１３）。 他方，シラザプリル等のＡＣＥ阻害剤は，いずれも人工的に作出された化合物で ある。 ｃ ＩＰＰ及びＶＰＰとシラザプリル等のＡＣＥ阻害剤とは，化合物の 構造においても，前者には，後者が有する下図Ａの構造がないなど大きな差異があ る。 ＩＰＰ ＶＰＰ O O H2N N N OH H2N N N OH O O O O エナラプリル シラザプリル O C O NH O N HO C O キナプリル 図Ａ O C H N O ウ 前述した本願優先日当時の当業者の一般的な認識に鑑みれば，当業者 が，ＡＣＥ阻害活性の有無に焦点を絞り，引用発明においてＩＰＰ及びＶＰＰがＡ ＣＥ阻害活性を示したことのみをもって，引用例２から引用例５に記載されたＡＣ Ｅ阻害剤との間には，前述したとおりＡＣＥ阻害活性の強度及び構造上の差異など 種々の相違があることを捨象し，ＩＰＰ及びＶＰＰも上記ＡＣＥ阻害剤と同様に， 血管内皮の機能改善作用，血管内膜の肥厚抑制作用を示すことを期待して，ＩＰＰ 及び／又はＶＰＰを用いることを容易に想到したとは考え難い。 また，仮に，当業者において，引用例２から引用例５に接し，前記一般的な認識 によれば必ずしも奏功するとは限らないとはいえ，ＡＣＥ阻害活性を備えた物質が 上記作用を示すか否か試行することを想起したとしても，前述したとおり，ＩＰＰ 及びＶＰＰは，性質，構造において上記ＡＣＥ阻害剤と大きく異なり，特にＩＰＰ 及びＶＰＰのＡＣＥ阻害活性は上記ＡＣＥ阻害剤よりもかなり低いものといえるか ら，試行の対象としてＩＰＰ及び／又はＶＰＰを選択することは，容易に想到する ものではないというべきである。 以上によれば，引用発明と引用例２から引用例５とを組み合わせて補正発明を想 到することは容易とはいえず，本件審決が， 「相当程度の確立した知見」を前提とし て，引用発明と引用例２から引用例５とを組み合わせ，これらを併せ見た当業者で あれば，引用発明においてＡＣＥ阻害活性を有することが確認されたＩＰＰ及び／ 又はＶＰＰを，血管内皮の収縮・拡張機能改善及び血管内膜の肥厚抑制の少なくと も一方の作用を有する剤として用いることに，格別の創意を要したものとはいえな いと判断した点は誤りである。 第６ 結論 以上のとおり，本件審決には，補正発明が進歩性を欠く旨認定した点に誤りがあ り，これは本件審決の結論に影響するものであるから，本件審決は取消しを免れな い。 よって，原告の請求は理由があるから認容することとし，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第２部 裁判長裁判官 清 水 節 裁判官 新 谷 貴 昭 裁判官 鈴 木 わ か な （別紙） 本願優先日当時における技術常識に関する文献一覧 （ただし，引用例である甲２から甲５については，本文中に記載した。） 甲７号証 Stephen MacMahon,PHD,MPH,FACC et al.“Ranmized,Placebo-Controlled Trial of the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor,Ramipril,in Patients With Coronary or Other Occlusive Arterial Disease”「冠動脈及び他の閉塞性動脈疾 （ 患の患者におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤ラミプリルの無作為化プラセボ 対照試験」）Journal of the American College of Cardiology Vol.36,No.2,2000 August p438-p443 甲３０号証 F. de Nigris et al.“Chronic treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce susceptibility of plasma LDL to in vitro oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice”（「スルフヒドリ ルアンジオテンシン変換酵素阻害剤を用いた長期的治療は血漿ＬＤＬのインビトロ 酸化に対する感受性，動脈壁の酸化特異的エピトープの形成，及びアテローム発生 を，アポリポタンパク質Ｅノックアウトマウスにおいて低減する。 ） 」 International Journal of Cardiology 81(2001) p107-p115 甲３１号証 Wolfgang Kiowski et al.“Effects of Cilazapril on Vascular Structure and Function in Essential Hypertension”（「本態性高血圧における血管構造および 機能に対するシラザプリルの影響」Hypertension vol 27, No 3, Part T March 1996 ） p371−p376 甲３２号証 The Multicenter European Research Trial With Cilazapril After Angioplasty to Prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis (MERCATOR) Study Group(1992) “Does the New Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Cilazapril Prevent Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty? Results of the MERCATOR Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trial”（「新規アンジオテンシン変換酵素阻害薬シラザプリ ルは，経皮経管冠動脈形成術後に再狭窄を防ぐのか？」）Circulation Vol 86, No 1 p100-p110 甲３６号証 Bertram Pitt(1996)“Effect of ACE Inhibitors on Endothelial Dysfunction: Unanswered Questions and Implications for Further Investigation and Therapy” （「内皮機能障害に対するＡＣＥ阻害剤の効果：未解決の問題並びにさらなる研究 及び治療法への影響」）Cardiovascular Drugs and Therapy p469-p473 甲３７号証 Mark A. Creager et al.“Effect of Captopril and Enalapril on Endothelial Function in Hypertensive Patients”（「高血圧患者の内皮機能に対するカプトプ リル及びエナラプリルの効果」）Hypertension Vol 24, No 4 October 1994 p499-p505 甲３８号証 CANAN TIKIZ et al.“Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and Statin Treatment on Inflammatory Markers and Endothelial Functions in Patients with Longterm Rheumatoid Arthritis”（「長期の関節リウマチのある患 者における炎症性マーカーおよび内皮機能に対するアンジオテンシン変換酵素阻害 およびスタチン処置の効果」）The Journal of Rheumatology 2005，p2095−p2101 乙１号証 水島裕ほか「今日の治療薬」２０００年版（改訂２２版）株式会社南江堂 序 文，初版序，５５３頁から５５４頁，５５６頁から５６６頁，奥付 乙３号証 国際公開第２００５−０６１５２９号公報 乙４号証 平田恭信「高血圧と一酸化窒素（ＮＯ）」医学のあゆみ Vol.189 No.9 1999.5.29 医歯薬出版株式会社 ５１７頁から５２０頁 乙５号証 Y Hirooka et al.“Captopril improves impaired endothelium-dependent vasodilation in hypertensive patients.”（「カプトプリルは，高血圧患者にお ける障害性内皮依存性血管拡張を改善する」）Hypertension. 1992 Aug; 20(2): Amercan Heart Association p175-p180 乙６号証 Esper RJ et al.“Endothelium-dependent responses in patients with hypercholesterolemic coronary artery disease under the effects of simvastatin and enalapril, either separately or combined.”（「別々に，又は，組み合わせ たシンバスタチン及びエナラプリルの影響下での，冠動脈高コレステロール血症患 者における内皮依存性反応」Am Heart J. 2000 Oct; 140(4): Elsevier Inc p684-p689 ） 乙７号証 宮ｱ瑞夫ほか「動脈硬化発症への関与」日本臨牀 Vol60,No10,2002-10, 株式会社日本臨牀社 １９０４頁から１９１０頁 乙８号証 楽木宏実ほか「動脈硬化進展抑制に対するＡＲＢのエビデンス」医学のあゆみ Vol208.No.9 2004.2.28,医歯薬出版株式会社 ７１９頁から７２２頁 乙２０号証 朝野仁裕ほか「動脈硬化からみた降圧療法のあり方」血圧 vol.10 no.1 2003 先端医学社 ４９頁から５４頁 乙２１号証 住吉昭信「血管壁」日本臨牀４４巻５号（５，１９８６）株式会社日本臨牀社 ５６頁から６１頁 乙２２号証 東 洋ほか「内皮細胞の機能異常が内膜肥厚をもたらす？」医学のあゆみ Vol.159 No.5 1991.11.2 医歯薬出版株式会社 ２７９頁から２８３頁 乙２３号証 小山敏雄ほか「アテローム硬化初期病変の病理形態学−マクロファージと血管 平滑筋増殖−」日本臨牀４６巻３号（３，１９８８）株式会社日本臨牀社 １４頁 から２１頁 以 上 |